Profilo di sicurezza e tossicità del litio

Il litio, un poco dimenticato negli ultimi anni per il profilo di sicurezza critico, si ripropone in primo piano dopo la rivalutazione di tutti i dati

 Il litio è la terapia più efficace nel trattamento a lungo termine del disturbo bipolare, proteggendo contro la depressione e la mania, con riduzione del rischio di suicidio e mortalità a breve termine.1-3 Il suo utilizzo è diminuito rispetto al passato4 a causa del profilo di sicurezza critico (danni renali, disfunzioni endocrine e rischio di teratogenicità) e della presenza di valide alternative terapeutiche.

Che cosa dice la letteratura

Una recente rassegna4 ha valutato le evidenze disponibili sulla tollerabilità del litio in pazienti con disturbi dell’umore mediante la raccolta e l’analisi di 385 tra studi clinici e osservazionali. Dai risultati emerge che il litio determina un aumento del rischio di insufficienza renale e di ipotiroidismo (p=0,001). Inoltre, esso viene associato a un incremento del 10% dei livelli sierici sia di calcio sia di ormone paratiroideo (p=0,009 e p7%, p=0,002) ma non con l’olanzapina (p<0,0001). Dall’analisi dei dati non emerge un rischio significativo dimalformazioni congenite, alopecia e problemi cutanei.

Discussione

La revisione si basa prevalentemente su dati di tipo osservazionale, con conseguenti limiti intrinseci che impongono cautela nella interpretazione dei risultati (diverso disegno degli studi analizzati, mancanza di informazioni chiave come il tempo di insorgenza dei sintomi dall’inizio del trattamento con il litio e la sua concentrazione plasmatica ai diversi dosaggi). Nonostante ciò, la rassegna fornisce importanti informazioni per i clinici, identificando aspetti che meriterebbero ulteriori approfondimenti (danni renali, disfunzione tiroidea e paratiroidea, aumento ponderale e sospetto di teratogenicità).

Raccomandazioni per i medici

Donne in età fertile
Prima di iniziare una terapia a base di litio, è opportuno che le pazienti vengano informate sulle reazioni avverse e sul rischio potenziale di malformazioni congenite, valutando il bilancio tra i potenziali rischi per il feto e i disturbi dell’umore della madre. Le evidenze sulla teratogenicità del litio sono deboli, ma è preferibile evitarne l’uso.

Funzione renale
Il coinvolgimento del litio nel meccanismo fisiopatologico alla base dell’alterazione della funzione renale non è completamente noto anche a causa di diversi fattori di confondimento (età, sesso, farmaci concomitanti, diabete e disturbi cardiovascolari). Poiché il rischio assoluto di insufficienza renale è basso, potrebbe essere sufficiente un controllo annuale in assenza di ragioni cliniche che richiederebbero un monitoraggio frequente. Il principale sintomo è la poliuria, aspetto che può limitare l’aderenza dei pazienti al trattamento ma è reversibile in caso di sospensione del litio.5-6

Tiroide
Il tasso di ipotiroidismo è risultato sei volte superiore nei trattati con il litio; i soggetti spesso sono asintomatici e la diagnosi si basa esclusivamente su parametri biochimici. Non si dispone di evidenze che mostrino un ritorno della funzionalità tiroidea alla normalità in caso di interruzione del trattamento. Qualora compaia ipotiroidismo, i disturbi dell’umore possono peggiorare per cui è fondamentale ripristinare i parametri tiroidei dopo una attenta diagnosi differenziale.7

Livelli di calcio
L’inattivazione da parte del litio dei recettori del calcio e l’interferenza con il sistema dei secondi messaggeri intracellulari portano a un aumento del calcio e dell’ormone paratiroideo nel sangue. Sebbene le linee guida non raccomandino un monitoraggio del calcio, sarebbe opportuno verificare frequentemente tale parametro soprattutto in presenza di sintomi riconducibili all’iperparatiroidismo. 8-9 Infine, si suggerisce di controllare la funzionalità tiroidea e paratiroidea almeno ogni 12 mesi, aumentando la frequenza dei controlli in caso di storia familiare di patologie endocrine. In generale, si raccomanda di verificare periodicamente la comparsa di reazioni avverse (inclusi disturbi della cute, dei capelli e del peso corporeo) e di ripetere gli esami del sangue in caso di improvviso cambiamento dell’umore.

Conclusioni

Il litio è stato per molto tempo il trattamento di prima scelta per il disturbo bipolare, tuttavia il suo uso è diminuito negli anni sia a causa del suo basso profilo di sicurezza sia per l’avvento di nuovi farmaci ritenuti più sicuri. Tuttavia, le evidenze accumulatesi negli anni hanno, da un lato, ribadito i dati di efficacia del litio e caratterizzato meglio alcuni rischi legati al suo utilizzo, dall’altro, reso consapevoli che le alternative terapeutiche presentano dei rischi di tossicità altrettanto importanti (si pensi per esempio alla sindrome metabolica da olanzapina10); ciò ripropone il litio tra le opzioni terapeutiche di prima scelta per il disturbo bipolare.