Sesso-genere e reazioni avverse da farmaci

Le differenze sesso-genere specifiche (preferiamo usare il termine sesso-genere come discusso altrove1) coinvolgono la farmacocinetica e la farmacodinamica2 e riguardano tutti gli xenobiotici,1 riflettendosi sulle interazioni tra farmaci e rimedi botanici, tra farmaci e cibo, eccetera. Storicamente, le donne sono state poco arruolate negli studi clinici e ciò vale anche per gli animali di sesso femminile negli studi preclinici,2 oppure nel caso di arruolamento delle donne il disegno sperimentale non era spesso adatto a individuare le differenze sesso-genere. Ciononostante, durante lo sviluppo dei farmaci sono state individuate numerose differenze di questo tipo, comunque trascurate o insufficientemente considerate. Di conseguenza, i dati raccolti nell’uomo sono stati applicati alla donna, producendo una minore disponibilità di terapie appropriate per la donna.2 Il sesso-genere femminile è, infatti, caratterizzato da una maggior incidenza e gravità di reazioni avverse da farmaci.2

Reazioni avverse da farmaco

Le donne sono più esposte (circa 1,7 volte) alle reazioni avverse da farmaco rispetto agli uomini.2 In Italia i dati della Rete nazionale di farmacovigilanza mostrano una maggiore numerosità (59% nel 2011) delle segnalazioni spontanee di reazioni avverse da farmaco nei soggetti di sesso femminile (Figura 1) in tutte le fasce di età e già dal secondo anno di vita (Tabella 1). Anche rispetto alle classi sistemico organiche, a eccezione delle reazioni avverse renali e urinarie, che sono più frequenti negli uomini, è riportata una maggiore numerosità di reazioni nelle donne. L’esclusiva esposizione a prodotti specifici come i vaccini HPV, per i quali, come per tutti i vaccini, è richiesta la segnalazione di qualsiasi reazione avversa, anche se attesa e non grave, potrebbe spiegare la minore percentuale di casi gravi riportata nella Rete nazionale di farmacovigilanza nel sesso femminile 28% rispetto a quello maschile 34%. Dati della letteratura non confermano questo rilievo sulla gravità delle reazioni avverse, indicando anche un maggior numero di ricoveri per le donne rispetto agli uomini.3,4

Differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche

La diversa dimensione e composizione corporea, il diverso assorbimento, il differente metabolismo di fase 1 e 2 e la diversa eliminazione sono alla base delle differenze farmacocinetiche. Nonostante ciò, la correzione del regime terapeutico rispetto alla funzione renale e al peso corporeo non è una pratica comune.2 Infatti, per la maggior parte dei farmaci la dose raccomandata è ancora calcolata per un uomo adulto di 70 chilogrammi. Inoltre, i parametri farmacocinetici risentono delle variazioni ormonali che caratterizzano la vita della donna, ivi comprese quelle dovute all’utilizzo di estrogeni e progestinici a fini terapeutici e/o anticoncezionali.2 Le conoscenze rispetto alle differenze farmacodinamiche sono più scarse, ma è noto che donne e uomini possono presentare target farmacologici differenti.2

Consumo, politerapia, invecchiamento

La letteratura internazionale indica che le donne sono maggiori consumatrici di farmaci rispetto agli uomini e che la politerapia e l’invecchiamento (vi sono più donne fra gli anziani) sono causa di reazioni avverse da farmaco.2,4 Inoltre, l’invecchiamento comporta un’ampia serie di cambiamenti fisiologici che producono una diminuzione del profilo di tollerabilità nelle donne più marcata che negli uomini. Infine, i disturbi cognitivi possono aumentare il rischio di errori di assunzione da parte del paziente,2 maggiore nelle donne in politerapia5.

Vulnerabilità verso specifiche classe di farmaci

Le donne appaiono più vulnerabili rispetto alla sindrome del QT lungo e alle torsade de pointes iatrogene, poiché la ripolarizzazione cardiaca dopo la pubertà è più lunga nelle donne rispetto agli uomini.2 Numerosi farmaci – antiaritmici, antistaminici, antipsicotici, antinfettivi – possono provocare questa aritmia.2 Le donne appaiono più vulnerabili anche rispetto all’osteoporosi e alle fratture da farmaci – corticosteroidi, inibitori dell’aromatasi, inibitori della pompa protonica, eparina.6 Infine, poiché il rischio di sviluppare reazioni avverse da farmaco è associato alla depressione – patologia a maggiore prevalenza femminile – è evidente che la depressione sia un fattore di rischio maggiore di reazioni avverse per le donne rispetto ai maschi.2

Fattori socioculturali

Lo stato maritale, il livello d’istruzione, l’uso di bevande alcoliche e di tabacco e lo stato nutrizionale possono essere associati all’insorgenza di reazioni avverse da farmaco.2 Anche il ruolo di caregiver che caratterizza le donne può aumentare il rischio di reazioni avverse. Per esempio la letteratura ha rilevato che coloro che si prendono cura di malati gravi hanno un declino più rapido della risposta anticorpale dopo alcune vaccinazioni.7

Tipo di reazione avversa

Il sesso-genere influenza anche il tipo di reazione avversa da farmaco. Per esempio, i diuretici danno prevalentemente iponatriemia nella donna, mentre negli uomini producono riduzione del volume plasmatico.4

In conclusione, nonostante la letteratura e i dati di segnalazione suggeriscano una maggiore frequenza di reazioni avverse nel sesso-genere femminile, è evidente che la maggior parte delle informazioni disponibili deriva da analisi post hoc, da metanalisi di studi clinici e da segnalazioni che non hanno considerato il determinante sesso-genere nella sua complessità, includendo dunque variazioni farmacodinamiche e ormonali, periodi critici, stili di vita, eccetera. Siamo, quindi, di fronte a un vuoto di conoscenza che va colmato con ricerche appropriate, anche nella prospettiva di ridurre le reazioni avverse da farmaco tanto negli uomini quanto nelle donne.