Associazione tra incretino-mimetici e tumore del pancreas: quali prove?

Non solo pancreatite, ma anche tumori del pancreas: gli incretinomimetici sono sotto osservazione per la loro sicurezza d’uso

Una classe di antidiabetici orali

Gli incretino-mimetici, o mimetici del GLP-1 (glucagon like peptide-1) sono una classe farmacologica a cui appartengono molecole utilizzate per il trattamento del diabetemellito tipo 2. Essi devono la loro attività terapeutica alla capacità di stimolare il recettore del GLP- 1 agendo come agonisti esogeni (per esempio exenatide e liraglutide) o come inibitori della dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4), enzima responsabile della degradazione dell’ormone endogeno (per esempio sitagliptin e vildagliptin).1

Exenatide e non solo

L’exenatide è stato il primo farmaco commercializzato di questa nuova classe di antidiabetici. L’FDA statunitense, infatti, nel 2005 ha autorizzato l’exenatide sulla base della dimostrata efficacia nel controllo della glicemia e dei vantaggi mostrati rispetto agli altri antidiabetici orali, in termini di ridotta insorgenza di ipoglicemia e promozione della perdita di peso.2 Tuttavia, poco dopo l’inizio dell’esperienza post marketing di questo farmaco, sono state sollevate le prime perplessità riguardanti gli effetti avversi a lungo termine provocati dall’exenatide a carico del pancreas. Nell’ottobre 2007, sulla base di 30 segnalazioni spontanee di sospetta pancreatite da exenatide ricevute, l’FDA ha pubblicato la prima allerta circa il possibile rischio di pancreatite acuta nei pazienti trattati con exenatide e il relativo aggiornamento degli stampati del farmaco. Nel 2008, tale comunicazione è stata ulteriormente rinforzata dalla stessa FDA sulla base di sei ulteriori segnalazioni di pancreatite emorragica/necrotizzante.3 Successivamente, nel 2009, la stessa sorte è toccata al sitagliptin, il secondo farmaco appartenente a questa nuova classe di antidiabetici autorizzato dall’FDA nel 2006.4 Da allora diversi studi, indipendenti e non, hanno provato a stabilire se il rischio di pancreatite fosse realmente aumentato nei pazienti trattati con incretino-mimetici. Tali studi hanno avuto risultati contrastanti confermando, però, come la stessa condizione di base, il diabete, sia di per sé un fattore di rischio importante per tale malattia.5

Le preoccupazioni per il cancro

Nel 2011 questa classe di farmaci è stata associata per la prima volta all’insorgenza di tumore del pancreas.6 Ancora una volta il segnale d’allerta proveniva da un’analisi delle segnalazioni spontanee di reazione avversa ricevute dall’FDA, i cui risultati necessitavano di ulteriori studi per essere validati. Successivamente, nel febbraio 2013, uno studio caso-controllo, di buona qualità metodologica, segnalava che l’uso di exenatide e sitagliptin può raddoppiare il rischio di ospedalizzazione per pancreatite acuta nei pazienti diabetici trattati con questi farmaci.5 Dato che la pancreatite è considerata un importante fattore di rischio per lo sviluppo di tumore del pancreas, i risultati di quest’ultimo studio riaprivano inevitabilmente la questione circa i possibili effetti cancerogeni dei farmaci incretino- mimetici sul pancreas.7 Solo un mese più tardi, nel marzo 2013, un’ulteriore analisi effettuata su campioni di tessuto pancreatico di donatori deceduti ha associato l’utilizzo di incretinomimetici con una serie di modificazioni cellulari che suggeriscono un possibile aumento del rischio non solo di pancreatite ma anche di tumore del pancreas.8 A distanza di pochi giorni dalla pubblicazione di questo studio, e a causa delle forti preoccupazioni che esso ha sollevato all’interno della comunità scientifica internazionale, l’agenzia regolatoria europea (EMA) annunciava l’inizio di una revisione delle prove riguardanti gli effetti a lungo termine dei farmaci incretino-mimetici sul pancreas9 e, in particolare, sui risultati del lavoro scientifico in questione. Lo studio al centro dell’approfondimento da parte dell’EMA era stato svolto da un gruppo di ricercatori indipendenti statunitensi, i quali avevano analizzato 34 campioni di tessuto pancreatico provenienti da donatori deceduti per cause diverse dal diabete.8 Tali campioni riguardavano sia pazienti diabetici, in trattamento con incretinomimetici (n=8) o altri farmaci (n=12), sia soggetti non diabetici (n=14). I risultati dell’analisi avevanomostrato come il pancreas dei pazienti diabetici trattati con incretino-mimetici avesse una massa di circa il 40% superiore rispetto a quella dei pazienti diabetici trattati con altri farmaci, con una marcata espansione dei tessuti sia del pancreas endocrino sia del pancreas esocrino, i primi accompagnati da iperplasia delle cellule alfa e con il potenziale per evolversi in un tumore neuroendocrino e i secondi associati a un’aumentata proliferazione e displasia. Infatti in 7 degli 8 campioni provenienti da soggetti trattati con incretino-mimetici c’era una notevole iperplasia delle cellule alfa, in 3 su 8 erano presenti microadenomi secernenti glucagone e in uno di questi ultimi tre campioni anche un tumore neuroendocrino in fase iniziale. Tali risultatimettevano in associazione la terapia a base di incretino-mimetici, oltre che a un possibile aumento del rischio di pancreatite, all’insorgenza di lesioni precancerose e metaplasia del dotto pancreatico con il rischio di progressione verso un tumore del pancreas, in accordo, quindi, con le già esistenti preoccupazioni circa i possibili effetti a lungo termine degli incretinomimetici sul pancreas.

Il nesso biologico

Il meccanismo attraverso il quale gli analoghi del GLP-1 o inibitori DPP-4 potrebbero provocare pancreatite e promuovere l’insorgenza di un carcinoma del pancreas non è ancora chiaro. Tuttavia, sulla base degli studi preclinici, si presume che gli incretino-mimetici, attraverso la stimolazione dei recettori del GLP-1, possano indurre la proliferazione delle cellule degli acini e del dotto pancreatico fino a causare, in alcuni soggetti, l’occlusione del dotto stesso.1 Tale ostruzione genererebbe una pressione sufficiente a stimolare il rilascio degli enzimi digestivi dalle cellule acinari verso il lume del dotto occluso, provocando così l’insorgenza di pancreatite, quest’ultima riconosciuta come un importante fattore di rischio per il successivo sviluppo di un carcinoma del pancreas.
Un altromeccanismo attraverso cui potrebbe avvenire l’ostruzione del dotto pancreatico è l’iperplasia delle cellule alfa periduttali. La soppressione del rilascio di glucagone evocata dagli incretino- mimetici, infatti, provocherebbe un’aumentata proliferazione delle cellule alfa con il potenziale di progredire verso un tumore neuroendocrino.
E’ noto che le lesioni precancerose pancreatiche nell’uomo, che generalmente precedono il tumore del pancreas, esprimono i recettori del GLP-1. Tali lesioni precancerose sembrano essere presenti in oltre il 50% della popolazione di mezza età. Pertanto, analogamente a quanto accade per la terapia con estrogeni e lo sviluppo di cancro della mammella, è possibile ipotizzare che la terapia con incretino-mimetici possa agire come promotore dello sviluppo di lesioni precancerose preesistenti a livello del pancreas, aumentando le probabilità di progressione verso un tumore del pancreas.1
Già nel 2009, durante alcuni esperimenti condotti su ratti diabetici trattati con sitagliptin, si erano osservati casi di emorragia pancreatica emetaplasie precancerose a livello del dotto pancreatico. Due ulteriori studi su animali, commissionati proprio dall’FDA, sono in realtà giunti a conclusioni rassicuranti sugli effetti di exenatide e liraglutide a carico del pancreas esocrino sebbene, durante questi studi, un ratto siamorto di necrosi pancreatica e siano stati riscontrati, in generale, livelli aumentati degli enzimi pancreatici e alcuni casi di metaplasia e iperplasia del dotto pancreatico.

Lo stato attuale

Dopo solo 4 mesi dal suo inizio è stata ultimata la revisione dell’EMA sul rischio di tumore del pancreas da farmaci incretino-mimetici per il trattamento del diabete di tipo 2. Il Comitato di esperti dell’EMA ha comunicato che non sono attualmente disponibili dati che confermino tali preoccupazioni, ribadendo l’utilità di questi farmaci nel trattamento del diabete di tipo 2.10 In particolare, circa lo studio al centro della revisione, l’EMA ha concluso che a causa dei limitimetodologici dell’analisi, come il basso numero di campioni pancreatici analizzati e una serie di potenziali fonti di bias, quali differenze fra i gruppi studiati rispetto a età, sesso, durata dellamalattia e trattamenti, non è possibile considerare i risultati ottenuti conclusivi.
In ogni caso, considerando il meccanismo d’azione di questa classe di farmaci, gli effetti a lungo termine sul pancreas rimangono tuttora incerti. Ulteriori prove al riguardo verranno fornite da due grandi studi indipendenti che saranno ultimati nel 2014 e che l’EMA ha finanziato con l’obiettivo di valutare la tossicità pancreatica non solo degli incretino-mimetici, ma anche degli altri farmaci antidiabetici attualmente utilizzati in terapia.
Nella tabella viene riportato il numero di eventi avversi relativi al pancreas da farmaci incretino-mimetici segnalati nella Rete nazionale di farmacovigilanza fino al 31 dicembre 2012.

Tabella 1 – Eventi avversi pancreatici segnalati in associazione a incretino-mimetici nella Rete nazionale di farmacovigilanza (dati aggregati al 31/12/2012)