Anticolinergici inalatori e rischio cardiovascolare

Il tiotropio non deve essere usato nei soggetti a elevato rischio cardiovascolare e non deve essere somministrato a dosaggi superiori a quelli raccomandati

Introduzione

Gli anticolinergici per via inalatoria sono indicati per il trattamento della BPCO sintomatica di grado da moderato a severo in alternativa ai beta2 agonisti a lunga durata d’azione (LABA: formoterolo e salmeterolo). In Italia sono autorizzati l’ipratropio e l’oxitropio, anticolinergici di vecchia generazione, entrambi caratterizzati da una breve durata d’azione (2 somministrazioni/die), e il tiotropio, l’unico della classe a consentire una lunga durata d’azione (1 somministrazione/die). Il primo prodotto contenente tiotropio a entrare in commercio è stato lo Spiriva Handihaler® (2004), seguito nel 2011 da Respimat Soft MistTM Inhaler (SMI)®.

Il dibattito in letteratura

Da diversi anni vi è un ampio dibattito sul profilo di sicurezza del tiotropio, soprattutto per quanto riguarda i rischi cardiovascolari. Nel 2008, la Boehringer Ingelheim, l’azienda produttrice del farmaco, ha presentato all’FDA i risultati di un’analisi condotta su 29 studi di confronto fra tiotropio e placebo, dalla quale emergeva un aumentato rischio di ictus nei soggetti trattati con l’anticolinergico.1 A questa prima analisi hanno fatto seguito molti altri studi (vedi tabella), tra i quali la metanalisi di Singh del 2008.2 I risultati di questa metanalisi hanno rilevato un aumento significativo del rischio di eventi cardiovascolari maggiori, inclusa morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio e ictus, soprattutto in seguito a un uso prolungato (oltre 30 giorni) del farmaco, mentre non hanno riportato alcuna differenza sulla mortalità. Tuttavia, questo aumentato rischio cardiovascolare non ha trovato conferma nello studio UPLIFT, un trial durato 4 anni nel quale il tiotropio HandInhaler è stato confrontato rispetto a placebo.3 Per fare chiarezza sui risultati contrastanti di questi due grandi studi, l’FDA nel novembre 2009 ha convocato il Pulmonary-Allergy-Drugs Advisory Committee. Quasi all’unanimità, il Comitato ha votato a favore dei risultati dello studio UPLIFT, ritenendo che la metanalisi di Singh presentasse importanti limiti metodologici che ne inficiavano i risultati; tra questi, il bias di selezione (erano stati inclusi solo gli studi controllati e randomizzati che riportavano eventi cardiovascolari), la mancata valutazione del tasso di interruzioni (che era maggiore nel gruppo del placebo) e l’assenza di informazioni sul follow up.
Tuttavia, diversi studi osservazionali4-7 condotti successivamente alla metanalisi di Singh e allo studio UPLIFT, e in contrasto con la posizione assunta dall’FDA, hanno confermato l’aumentato rischio cardiovascolare da anticolinergici. Al contrario, secondo un’analisi aggregata8 condotta sui dati di 30 studi rispetto a placebo, il tiotropio ridurrebbe il rischio di mortalità per tutte le cause, mortalità per cause cardiovascolari ed eventi cardiovascolari. Va rilevato, però, che gli autori di questa analisi sono gli stessi dello studio UPLIFT e che alcuni di essi hanno dichiarato di lavorare per la casa farmaceutica Boehringer.
Tra le ipotesi formulate circa il meccanismo biologico alla base dell’aumentato rischio di eventi cardiovascolari, vi sono la natura vagolitica degli anticolinergici, che potrebbe causare tachicardia sopraventricolare, e la presenza di citochine infiammatorie, che aumenterebbero il rischio di eventi cardiovascolari destabilizzando una placca aterosclerotica preesistente.2 Nell’analisi condotta da Singh4 su 5 studi controllati e randomizzati di durata superiore ai 30 giorni di terapia, tra le possibili spiegazioni alla base dell’aumento di mortalità per tutte le cause emerso con la specialità SMI rispetto al placebo, gli autori hanno citato le concentrazioni plasmatiche di picco, più alte dopo somministrazione di tiotropio mediante SMI rispetto a quando il farmaco viene rilasciato dal sistema Handihaler. Inoltre nella specialità SMI viene impiegato il benzalconio cloruro, sostanza nota per poter determinare broncospasmo in pazienti con asma quando presente in soluzioni da nebulizzare.10

La pratica clinica

I dati a oggi disponibili non consentono di trarre conclusioni sul profilo di sicurezza cardiovascolare degli anticolinergici e ciò dovrebbe imporre un atteggiamento di cautela da parte del medico prescrittore, tenuto conto che i pazienti affetti da BPCO hanno un rischio basale di complicanze cardiovascolari maggiore rispetto alla popolazione generale. Pertanto, poiché le linee guida internazionali sono concordi nel porre sullo stesso piano gli anticolinergici inalatori e i LABA, sebbene negli ultimi tempi siano emersi dubbi di sicurezza sull’uso di questi ultimi nei pazienti asmatici,9 occorre tenere presente le seguenti raccomandazioni:

1. valutare attentamente il rischio cardiovascolare dei pazienti sia al momento della prima prescrizione di un trattamento per la BPCO sia successivamente con cadenza periodica;
2. preferire i LABA agli anticolinergici in presenza di un aumentato rischio cardiovascolare;
3. raccomandare ai pazienti di non eccedere nella dose giornaliera in quanto ciò li esporrebbe a un maggior rischio di eventi cardiovascolari.