Un sogno per il futuro

l sogno dei farmacologi clinici è di avere il paziente giusto, da trattare con il farmaco giusto e alla giusta dose. Finora questa aspirazione è stata realizzata solo in minima parte. I medici per esempio selezionano l’antibiotico adeguato sulla base della sensibilità dei microrganismi isolati oppure conducono la terapia con warfarin con una ragionevole sicurezza monitorando la risposta anticoagulante del singolo paziente. O ancora per i farmaci escreti per via renale come la digossina, semplici test di funzionalità renale possono consentire la modulazione del dosaggio per evitarne la tossicità. Allo stesso modo la misurazione delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco durante il trattamento può in alcuni casi evitare il sovradosaggio (overdose).
Ma i notevoli avanzamenti della genomica realizzati negli ultimi 15 anni fanno prevedere la comparsa di una medicina veramente personalizzata, offrendo la promessa di riuscire a prevenire le reazioni avverse da farmaco.

Il metabolismo dei farmaci

Molti farmaci sonometabolizzati ametaboliti inattivi che poi vengono eliminati per via renale. Ci sono oltre 30 famiglie di enzimi deputati alla metabolizzazione dei farmaci nell’uomo e praticamente tutti hanno varianti genetiche che producono modifiche funzionali nelle proteine codificate.1,2 Le mutazioni nel gene che codifica l’enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMP) riducono la sua attività ed espongono i pazienti alla tossicità da farmaci come risultato di una loro eccessiva concentrazione plasmatica e tessutale.2 In questo caso i medici dovrebbero valutare l’attività della TPMP prima di iniziare un trattamento con tioguanina, mercaptopurina e azatioprina. Allo stesso modo le mutazioni nel gene che codifica la UDP glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) rallentano il metabolismo di alcuni farmaci sottoposti a glucuronidazione. Di conseguenza i medici dovrebbero valutare l’attività dell’UGT1A1 prima di iniziare un trattamento con irinotecan e nilotinib.
C’è molto interesse nell’applicazione della farmacogenomica per controllare la terapia con warfarin. Il warfarin è metabolizzato soprattutto dall’enzima CYP2C9 del citocromo P-450. Due allozimi comuni (il CYP2C9*2 e il CYP2C9*3) hanno un’attività enzimatica ridotta rispetto al wild-type (CYP2C9*1). I pazienti con una o due di queste varianti alleliche richiedono pertanto dosaggi più bassi di warfarin e sono a maggior rischio di sanguinamento rispetto ai pazienti omozigoti per CYP2C9*1. In ogni caso gli effetti anticoagulanti del warfarin sono controllati anche dall’attività della subunità 1 del complesso vitamina K epossido reduttasi (VKORC1) che considerata insieme all’attività di CYP2C9 giustifica per il 30-40% le variazioni richieste nella dose di warfarin.
Nonostante alcuni consiglino l’uso delle tecniche di farmacogenomica nel controllo della terapia con warfarin ci sono almeno tre problemi. Il primo è che anche quando si prendano in considerazione le attività di CYP2C9 e di VKORC1, i dosaggi terapeutici di warfarin variano comunque di quattro volte tra i vari soggetti, per cui la farmacogenomica non elimina la necessità di un controllo regolare della terapia anticoagulante. In secondo luogo altri enzimi sono coinvolti nel controllo dell’attività del warfarin e nella sicurezza del dosaggio, soprattutto il CYP4F2. Infine gli effetti ambientali possono influenzare l’attività del warfarin. Questi includono soprattutto l’introduzione di vitamina K e l’alcol.
I problemi che riguardano l’uso delle tecniche di farmacogenomica per garantire una dose sicura ed efficace di warfarin sono simili per molti altri farmaci che vengono eliminati soprattutto col metabolismo. In particolare, come accade per il warfarin,molti farmaci sonometabolizzati da due o più vie enzimatiche, tanto che il tentativo di controllarle è impraticabile di routine.

Le reazioni avverse da farmaco idiosincrasiche

Molte reazioni avverse da farmaco sono idiosincrasiche e non hanno una ovvia relazione con le proprietà dei prodotti farmacologici implicati.3 Gli esempi includono la tromboembolia venosa con i contraccettivi orali, le reazioni anafilattiche e i rash cutanei così come molte forme di danno epatico indotto da farmaci. Sono in corso ricerche per gettare luce sui meccanismi sottostanti e indicare possibili approcci preventivi. Circa il 5% dei caucasici ha una mutazione (la mutazione di Leiden) nel gene che codifica il fattore V della coagulazione. Le donne con il fattore V di Leiden hanno un aumento del rischio di tromboembolia venosa se usano contraccettivi orali (28,5/10.000 anni-donna) rispetto alle donne che prendono contraccettivi orali e non hanno la mutazione di Leiden (3,8/10.000 anni-donna). Secondo alcuni, perciò, si dovrebbe consigliare alle donne che iniziano per la prima volta ad assumere la pillola anticoncezionale di sottoporsi allo screening per il fattore V.
Ci sono però due problemi con questo approccio. Anzitutto, sebbene l’incidenza della tromboembolia venosa sia dieci volte più alta nelle donne con fattore di Leiden in terapia con contraccettivi orali, rispetto a quelle senza fattore di Leiden, il rischio di tromboembolia venosa, a livello individuale, è molto piccolo (inferiore all’1%). In secondo luogo il rischio di morte per embolia polmonare è pure sotto l’1%. Di conseguenza il costo per anno di vita salvata impiegando tale screening è stato stimato attorno ai 300 milioni di dollari.4 Recentemente sono state descritte forti associazioni tra differenti alleli HLA e reazioni da ipersensibilità indotte da farmaco (tabella 1).5 La caratteristica comune di questi studi era la significativa dimensione dell’effetto per queste associazioni. Per esempio nei pazienti trattati con carbamazepina l’odds ratio tra l’espressione dell’HLA-A*3102 e lo sviluppo di una sindrome di Stevens-Johnson è 25,9 (limiti di confidenza al 95% da 4,9 a 116,2).6
In uno studio prospettico controllato e randomizzato è stata dimostrata l’utilità clinica dello screening per HLAB* 5701 per prevenire l’ipersensibilità all’abacavir, e ora è entrato a far parte delle indagini di routine prima di iniziare il trattamento con questo farmaco.
E’ meno chiaro se comportamenti analoghi possono essereapplicati ad altre associazioni mostrate nella tabella 1. McCormack suggerisce che per prevenire un caso di ipersensibilità da carbamazepina 83 soggetti devono essere sottoposti allo screening per l’allele HLA-A*3102. A un costo di 100 euro a test, le risorse necessarie per prevenire un caso sarebbero quindi pari a 8.300 euro. Dal momento che la mortalità globale per le variemanifestazioni della ipersensibilità da carbamazepina sono sotto l’1%, ciò significa che il costo per vita salvata è probabilmente superiore al milione di euro.

Il futuro

I farmacologi clinici sono solo all’inizio dell’esplorazione dei potenziali della farmacogenomica. In futuro si dimostrerà che molte reazioni idiosincrasiche sono legate a una base poligenica.
Nonostante il pessimismo espresso in precedenza in questo articolo, la farmacogenomica riserva promesse reali per il futuro. Dal 2032, ma si spera anche prima, tutti i paesi sviluppati useranno di routine le cartelle cliniche elettroniche. Ciò consentirà di incorporare nella cartella la scansione dell’intero genoma del paziente. In questo modo si potranno fare scelte terapeutiche individualizzate per ogni paziente. Allo stesso modo saranno disponibili schemi di dosaggio dei farmaci individualizzati sulla base delle mutazioni nei geni rilevanti per il metabolismo dei farmaci.
La farmacogenetica in effetti promette bene, anche se il suo posto nella routine assistenziale è rinviato al futuro.

Tabella 1 - Associazioni tra alleli HLA e reazioni da ipersensibilità (da inserire)