La storia delle dear doctor letter sul dronedarone

Il profilo di sicurezza del farmaco lo indica solo per casi selezionati e attentamente monitorati

 L’Agenzia europea dei medicinali (EMA) si è occupata a più riprese del dronedarone (Multaq®) nel corso del 2011, con una dear doctor letter nel gennaio, un’altra nel luglio e l’ultima nel mese di ottobre.(1)
A gennaio 2011 la lettera dell’EMA è uscita quasi contemporaneamente a quella dell’FDA per mettere sull’avviso i medici sul rischio di epatotossicità da dronedarone, dopo la segnalazione di alcuni casi insorti 4, 5 e 6 mesi dopo l’inizio della terapia, di cui due erano di insufficienza epatica acuta. Nella dear doctor letter si raccomandava di eseguire una valutazione basale degli indici di funzionalità epatica prima del trattamento e ogni mese per i primi sei mesi, al nono e al dodicesimomese, successivamente su base periodica. Si suggeriva inoltre ai medici l’interruzione del trattamento in caso di riscontro, in due determinazioni, di valori di ALT maggiori o uguali a tre volte il limite normale e ai pazienti di consultare il medico in caso di segni o sintomi di lesione epatica come dolore addominale, anoressia, nausea, vomito, febbre, stanchezza,malessere, prurito, ittero e urine scure.
Qualche settimana dopo è uscita una nota di commento alla lettera, redatta da Maria Grazia Bongiorni, presidente dell’Associazione italiana di aritmologia e cardiostimolazione e da Antonio Raviele, past president dellamedesima associazione, che è stata ampiamente ripresa dalla stampa specializzata e non.(2) In questo commento, si dava notizia della dear doctor letter, anche se si sottolineava che “non è stata provata alcuna relazione certa di causa-effetto tra somministrazione del farmaco e sviluppo di epatotossicità”. Al riguardo va ricordato che è di solito impossibile che questo accada nelle segnalazioni di reazione avversa. Nemmeno con la talidomide e la focomelia è stato possibile dimostrare questa relazione quando sono comparse le prime segnalazioni.
Gli estensori della nota temevano però che la dear doctor letter potesse “creare sconcerto e perplessità nella classe medica e tra i pazienti e portare emotivamente e ingiustificatamente a sottoutilizzare un prodotto potenzialmente utile... occorre rassicurare gli operatori sanitari e i pazienti sul rischio contenuto che tale evento (l’epatotossicità, ndr) si sviluppi”. Per dimostrare che il rischio è “contenuto” citavano i trial registrativi, in cui su 7.200 pazienti seguiti per un tempo medio di 12 mesi l’aumento di tre volte delle ALT si è verificato nel 2,5% dei pazienti trattati con dronedarone e nel 2% dei pazienti trattati con placebo (differenza questa non statisticamente significativa). Sulla base di questi dati gli estensori della nota ritenevano “ingiustificato un allarmismo eccessivo” e consideravano “corretto mettere in guardia gli operatori sanitari e i pazienti dal pericolo di ‘abbandono’ o scarso impiego di un farmaco quale il dronedarone che, in virtù di un favorevole rapporto rischio beneficio, è stato indicato come farmaco di prima scelta in tutte le più recenti linee guida delle società scientifiche sul trattamento della fibrillazione atriale (JACC, EHI,GIC)”.
Come già detto, dopo la dear doctor letter di gennaio sono uscite sul dronedarone altre due dear doctor letter nel luglio e nell’ottobre 2011. Quella del luglio 2011 dà notizia “che lo studio PALLAS, volto alla valutazione di pazienti ad alto rischio con fibrillazione atriale permanente è stato precocemente interrotto a causa di un eccesso di eventi cardiovascolari maggiori (morte per cause cardiovascolari, ictus e ospedalizzazioni per cause cardiovascolari) nei pazienti trattati con dronedarone”.
La dear doctor letter dell’ottobre 2011 è più articolata. L’indicazione diMultaq® (dronedarone) non è quella di farmaco di prima scelta, bensì “dato il suo profilo di sicurezza Multaq® deve essere prescritto solo dopo che siano state valutate opzioni alternative di trattamento”. Anche per quanto riguarda il monitoraggio la lettera è più generale: “I pazienti che assumono Multaq® devono essere attentamente monitorati durante il trattamento mediante una periodica valutazione della funzionalità cardiaca, epatica e polmonare”.
La giustificazione per mantenere in commercio il dronedarone, pur in presenza di questi dati di sicurezza, è così spiegata: “il CHMP (il Comitato per la valutazione dei medicinali per uso umano) ha ritenuto che i benefici del trattamento continuino a superare i rischi in una ristretta popolazione di pazienti sotto stretto monitoraggio”. Segue una serie di avvertenze per il monitoraggio cardiovascolare (elettrocardiogramma ogni 6 mesi e sospensione del dronedarone se si ripresentasse la fibrillazione atriale, monitoraggio della terapia anticoagulante, valutazione attenta per escludere segni di insufficienza cardiaca), epatico (vedi sopra), renale (creatininemia prima dell’inizio della terapia e dopo 7 mesi dall’inizio), polmonare (attenzione ai segni di tossicità polmonare ed esecuzione di esami in caso di sospetto).
La nota di Bongiorni e Raviele appare quindi inattuale. Nel prescrivere dronedarone i medici devono pertanto attenersi alle note informative AIFA-EMA e segnalare le eventuali reazioni avverse rilevate. La segnalazione spontanea serve soprattutto per dare informazioni sui farmaci che vengono recentemente messi sul mercato, come è il caso del dronedarone. Non è infrequente che reazioni avverse da farmaci non rilevate durante gli studi clinici randomizzati vengano poi identificate, con il contributo dei medici che le hanno segnalate, durante la fase postmarketing (basti pensare all’osteonecrosi da bifosfonati o agli effetti cardiovascolari da rosiglitazone). Per esempio nella Rete nazionale di farmacovigilanza sono già presenti 52 segnalazioni di reazioni avverse da dronedarone, di cui due mortali, 10 gravi, 39 non gravi e 1 non definita. Tra le reazioni epatiche vi è un decesso per insufficienza epatica e ittero e tre reazioni gravi per transaminasi aumentate, epatite e necrosi epatica.