RISPOSTA: Da non usare per i crampi notturni

Nel commentare le legittime e condivisibili osservazioni del dottor Del Zotti (vedi sopra) e nel valutare le indicazioni che si possono ricavare dalla revisione sistematica Cochrane e dal documento della FDA, va innanzitutto ricordato che le conclusioni di una revisione sistematica non vanno lette come raccomandazioni per la pratica clinica. Le revisioni sistematiche servono da supporto per le raccomandazioni, che invece sono formulate con lo scopo di produrre più benefici che danni in pazienti reali, e tengono quindi conto – oltre che dei risultati degli studi primari – anche delle caratteristiche del contesto nel quale saranno implementate.
Fatta questa breve premessa sintetizzata nella Tabella 1, ci pare in questo caso che la sintesi su benefici e rischi del chinino prodotta dalla FDA, pur non essendo una vera e propria raccomandazione, sia più utile e maggiormente orientata alla clinica. Ma cerchiamo di andare con ordine rispetto alla revisione Cochrane, dalle conclusioni forse un po’ tropo ottimistiche, partendo da alcune considerazioni di carattere clinico. Innanzitutto i crampi muscolari sono un sintomo, non una malattia. Come ricordano nelle premesse gli stessi autori, i crampi possono essere causati da una varietà di condizioni, non necessariamente patologiche. In altre parole, molte persone sane hanno saltuariamente crampi provocati da particolari situazioni metaboliche (per esempio esposizione al freddo, o esercizio fisico intenso). In alcuni casi i crampi possono essere espressione di malattie sistemiche, oppure – pur in assenza di una malattia sottostante – possono diventare molto frequenti e costituire di per sé una “malattia da crampi”. In sostanza: se e come trattare i crampi (in assenza di malattie causali neurologiche o metaboliche) dipende innanzitutto dalla loro intensità e frequenza. Se seguiamo strettamente l’impostazionemetodologica di una revisione sistematica già ci allontaniamo da questo concetto prettamente clinico. Infatti la stima puntuale prodotta dalla analisi cumulativa dei risultati di diversi studi prescinde da considerazioni relative al singolo caso; ne consegue che la rilevanza delle implicazioni cliniche dei risultati di una revisione sistematica non sempre è proporzionale alla grandezza delle differenze osservate e una robusta significatività statistica può essere priva di rilevanza clinica. Viceversa, alcune scelte cliniche sono talmente consolidate da decenni di pratica da non necessitare del supporto di studi randomizzati adeguatamente potenziati (pensiamo per esempio alla TC encefalo nell’ictus acuto, o all’uso dei broncodilatatori nell’attacco d’asma acuta). Nella valutazione dei risultati di una revisione sistematica su un problema come i crampi va quindi tenuto conto della loro effettiva rilevanza nel contesto clinico in cui ci troviamo, prima ancora di valutare la significatività statistica delle differenze osservate.

Quali gli esiti valutati, ovvero: crampi di quale gravità?

I pazienti reclutati negli studi della revisione hanno utilizzato criteri di inclusione che prevedevano una frequenza dei crampi relativamente bassa: almeno 2-3 crampi a settimana, con frequenza media nel gruppo di controllo di 8,8 crampi nell’arco di 2 settimane; è realistico pensare che nella pratica clinica i medici decidano di prescrivere cronicamente farmaci con questa frequenza di crampi? Le differenze osservate relativamente al confronto principale (chinino rispetto a placebo) mostrano che fra i pazienti trattati con chinino il numero medio di crampi nell’arco di due settimane si riduce di 2,45. Una differenza che in termini relativi potrebbe sembrare ampia ma che è clinicamente irrilevante agli occhi dei più (almeno speriamo). Il secondo esito considerato, l’intensità dei crampi, viene misurato con una scala a 3 punti (1=lieve, 2=moderato, 3=grave). A parte le considerazioni che si potrebbero fare sull’accuratezza e riproducibilità di una simile valutazione soggettiva dell’intensità di un crampo, i risultati mostrano che il chinino produce una riduzione di 0,12 punti rispetto al placebo. Numericamente la significatività statistica c’è, ma come la si può tradurre in termini di benessere del paziente? Questi parametri ci autorizzano a incoraggiare il paziente dicendogli che con questa terapia starà meglio?

Quali i pazienti inclusi negli studi?

 Un ulteriore elemento che fa ridimensionare le conclusioni positive degli autori della revisione riguarda la eterogeneità delle popolazioni degli studi dai quali viene ricavata la stima globale dell’effetto del chinino sui crampi, a iniziare dall’età. Chi conosce la clinica sa che i crampi sono particolarmente frequenti e fastidiosi – specie durante la notte – negli anziani, sempre più numerosi tra gli assistiti di un medico di medicina generale. I pazienti inclusi negli studi della revisione rappresentano fasce d’etàmolto eterogenee (lemedie tra i diversi studi vanno dai 44 ai 76 anni), rendendo difficile generalizzarne le conclusioni a una popolazione anziana. Ancora più eterogenee paiono essere le popolazioni incluse negli studi relativamente alle possibili cause di crampi: da pazienti senza patologie di rilievo a pazienti in emodialisi o con cirrosi epatica, situazioni specifiche in cui i crampi hanno un rapporto causale con la malattia di base.(1,2)

Qual è l’entità dei benefici (e dei rischi) attesi?

 Gli autori della revisione concludono che esistono “prove di qualità moderata” che il chinino sia un farmaco in grado di “ridurre significativamente” frequenza e intensità dei crampi muscolari. Va ricordato che il termine “qualità moderata” implica che ulteriori ricerche potrebbero avere un impatto importante sulla precisione della stima e potrebbero anche cambiarla”.(3)
Se guardiamo solo i numeri la “significatività” in questo caso fa sicuramente riferimento a una differenza statisticamente significativa tra chinino e placebo. Ma sul piano clinico questa differenza in che cosa si traduce?
Alla luce delle considerazioni precedenti viene da chiedersi quale trasferibilità e soprattutto quale rilevanza clinica possano avere le – pur statisticamente significative – differenze osservate.
Vanno poi considerati i possibili effetti avversi della terapia con chinino, che gli studi randomizzati controllati inclusi nella revisione non erano stati adeguatamente potenziati per rilevare e che, se pur rari, possono esseremolto gravi, anche a dosaggi bassi come quelli utilizzati nel trattamento dei crampi. Inoltre è vero, come concludono gli autori, che “l’uso di chinino si associa a un’incidenza di effetti avversi gravi non superiore a quelle osservata con il placebo”, ma i dati sono relativi a follow up brevi, non superiori a 60 giorni di trattamento. La FDA, che come fonte di prove per i propri documenti, oltre alle revisioni sistematiche, utilizza anche i database degli osservatori di reazioni avverse (non controllatima ricchi di dati sulmedio e lungo periodo e con grandi numeri), ne ha fortemente scoraggiato l’uso nei crampi notturni, ribadendo che “alla luce di ripetute segnalazioni di gravi effetti avversi in pazienti che assumevano Qualaquin ® ‘off-label’ (uso non approvato dalla FDA) per crampimuscolari notturni agli arti inferiori, l’FDA ha approvato un piano di contenimento del rischio con lo scopo di scoraggiare l’uso di questo farmaco al di fuori delle indicazioni registrate. Qualaquin® non deve essere utilizzato per il trattamento dei crampi notturni agli arti inferiori”.(4)

Contesto clinico, rilevanza clinica e trasferibilità

Questa revisione Cochrane affronta un problema clinico comune ma di rilevanza clinica molto variabile, considerandone in modo parcellare una possibile terapia in rapporto al placebo, senza contestualizzarla in relazione ad altri possibili trattamenti e senza considerarne adeguatamente i possibili rischi a medio e a lungo termine.
Le conclusioni degli autori – prevalentemente orientate alla significatività statistica delle differenze osservate, senza tenere adeguatamente conto della loro rilevanza clinica – sono quindi scarsamente utili per il clinico e potenzialmente fuorvianti in quanto ricavate da studi con popolazioni eterogenee.
Le revisioni sistematiche sono uno strumento indispensabile per prendere decisioni basate sulle prove: consentono di fotografare la qualità complessiva delle prove e di rilevare differenze anche quando singoli studi di scarsa potenza non forniscono risultati statisticamente significativi, ci danno un quadro d’insieme della qualità della ricerca e consentono di evidenziare aree grigie in cui i dati scarseggiano o sono scadenti. Tuttavia non possono essere considerate alla stregua di raccomandazioni per il clinico ed è il lettore che deve valutarne la generalizzabilità, l’applicabilità e soprattutto la rilevanza per i pazienti, che in questo caso non sembra esserci.
Infine un’ultima critica alla revisione Cochrane riguarda il titolo e l’approccio scelto. Forse, anziché focalizzarsi sul chinino, sarebbe stato più utile e preferibile considerare un confronto tra le varie terapie farmacologiche disponibili.
In conclusione si può dire che il chinino non solo non è un farmaco di scelta, ma è da evitare nei crampi notturni in quanto i rischi potrebbero ampiamente superare i benefici. Poiché i dati di efficacia attualmente in nostro possesso non sembrano mostrare grandi differenze fra il trattare e il non trattare, sarà interessante leggere la revisione sui trattamenti non farmacologici dei crampi di futura pubblicazione sulla Cochrane Library, il cui protocollo è già disponibile.(5)

Tabella 1 - Per valutare la qualità delle prove è necessario considerare il contesto(3)