Il dolore senza cura di Marta
Marta, 41 anni, da qualche giorno accusa forti dolori alla parte destra del viso che le sembrano irradiarsi dall’occhio, lungo tutta la guancia, fino a raggiungere i denti e le mascelle. Tali episodi, dapprima sporadici, iniziano a farsi sempre più frequenti fino a compromettere la sua normale attività lavorativa. Decide, perciò, di sottoporsi a una visita specialistica in cui le viene diagnosticata una nevralgia del trigemino. Il medico le prescrive una terapia a base di oxcarbamazepina che le procura un beneficio temporaneo. Dopo circa tre mesi, però, una grave reazione allergica cutanea costringe Marta a sospendere il farmaco. In alternativa, le viene proposto di sottoporsi a un intervento di microcompressione del ganglio di Gasser, ma la procedura non dà i risultati attesi. Disperata, si rivolge a un altro specialista che, informato della precedente reazione avversa all’oxcarbamazepina, le prescrive una terapia a base di gabapentin e topiramato. Il dolore, sebbene ridotto di intensità, persiste, tanto che lo stesso medico decide di aggiungere la fenitoina alla terapia già in atto. A meno di tre settimane di distanza, Marta manifesta una reazione cutanea ancora più intensa della precedente e diffusa a tutto il corpo. Giunta all’ospedale in gravissime condizioni, le viene diagnosticata una sindrome di Stevens-Johnson. Tutti i farmaci vengono sospesi e, dopo un mese di degenza, Marta viene dimessa. Il dolore causato dalla nevralgia torna lancinante. Non potendo più assumere farmaci, Marta viene sottoposta al secondo intervento di microcompressione. Nei mesi successivi, la donna ha un temporaneo miglioramento, che si spera continui.
Una reazione tanto rara quanto grave
La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono reazioni cutanee immunomediate, molto gravi e potenzialmente fatali. Clinicamente sono due condizioni tra loro correlate e caratterizzate dalla comparsa di eritema, erosioni emorragiche, lesioni bollose con aree di distacco epidermico e frequente interessamento delle mucose (vedi tabella).1 Si distinguono principalmente per l’estensione della superficie corporea interessata dal distacco epidermico: inferiore al 10% nel caso della sindrome di Stevens-Johnson e superiore al 30% per la necrolisi epidermica tossica.2 Fortunatamente, la loro incidenza nella popolazione generale è molto bassa (1-2 casi/1.000.000 persone/anno). Nel 95% dei casi si tratta di reazioni secondarie all’assunzione di farmaci2 (antibiotici, antinfiammatori non steroidei, antiepilettici, corticosteroidi, allopurinolo, antiretrovirali) che generalmente compaiono entro le prime 4 settimane dall’inizio della terapia.
Dal punto di vista patogenetico, i linfociti CD8+ e le molecole citolitiche FasL e granulosina sembrano giocare un ruolo chiave nello sviluppo di tali reazioni avverse, sebbene non sia ancora chiaro come i farmaci implicati ne influenzino l’attività. L’età avanzata e l’estensione della superficie interessata dal distacco epidermico sono i principali fattori prognostici di questa grave reazione avversa, la cui mortalità è molto elevata andando dall’1-5% per la sindrome di Stevens-Johnson al 25-35% per la necrolisi epidermica tossica. Circa la metà dei pazienti che sopravvive alla necrolisi epidermica tossica riporta danni permanenti a carico di mucose, occhi, pelle e annessi cutanei.
A oggi, non vi sono trattamenti di efficacia dimostrata. Oltre alla terapia di supporto e alla sospensione del farmaco sospetto, le prove disponibili suggeriscono la possibilità di impiegare ciclosporina oppure immunoglobuline ad alte dosi per via endovenosa, associate o meno a corticosteroidi.
Sebbene per farmaci quali carbamazepina e abacavir sia stata dimostrata, in particolari popolazioni, una predisposizione genetica all’insorgenza di queste gravi reazioni avverse non ci sono test in grado di predirne con certezza la comparsa.
Gli antiepilettici sono tra i farmaci più spesso associati alla comparsa di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica e, secondo una recente revisione, la fenitoina sarebbe al primo posto, con 8,3 casi per 10.000 nuovi utilizzatori, nella popolazione europea. La struttura di questamolecola ha in comune con carbamazepina, fenobarbital, oxcarbazepina e lamotrigina un gruppo aromatico il quale può essere causa di fenomeni di reattività crociata. Probabilmente questo spiega quanto è accaduto aMarta. Imedici prescrittori, infatti, dovrebbero valutare scrupolosamente l’eventuale sostituzione di un antiepilettico, responsabile di aver provocato una grave reazione avversa cutanea, con un altro della stessa classe e con analoga struttura chimica.
| Entità clinica | Sindromedi Stevens-Johnson | Necrolisi epidermica tossica |
|---|---|---|
| Lesioni primarie | Lesioni rosso scuro, lesioni a coccarda | Placche eritematose poco delineate, distacco dell’epidermide, lesioni rosso scuro, lesioni a coccarda |
| Distribuzione | Lesioni isolate, confluenza (+) su faccia e tronco | Lesioni isolate (rare), confluenza (+++) su faccia, tronco e altrove |
| Coinvolgimento delle mucose | Sì | Sì |
| Distacco epidermico (% superficie corporea) | <10% | >30% |
- Orphanet J Rare Dis 2010;5:39. CDI#fff#
- J Postgrad Med 2011;57:115-9. CDI NS
- J Popul Ther Clin Pharmacol 2011;18:e121-33. CDI NS
- N Engl J Med 2011;364:1134-43. CDI #fff#
- Tegretol® - Riassunto delle caratteristiche del prodotto
- Ziagen® - Riassunto delle caratteristiche del prodotto
- J Dermatol 2011;38:246-54. CDI NS
- Pharmacogenomics 2010;11:349-56.CDI #fff#
Giuseppe Roberto e Chiara Biagi
CReVIF, Centro Regionale di Valutazione e Informazione sui Farmaci, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna