Farmaci biologici e loro sicurezza

Recenti dati sottolineano la necessità di utilizzare registri nazionali e internazionali o altri database di ampia portata per delineare la sicurezza a breve e a lungo termine dei farmaci biologici.

Ottenuti con tecniche di ingegneria genetica, i farmaci biologici agiscono mediante soppressione del sistema immunitario e riduzione del processo infiammatorio (vedi Focus, dicembre 2009). Negli ultimi due decenni sono stati introdotti in commercio molti farmaci biologici per il trattamento dell’artrite reumatoide e di altre patologie.
Tenuto conto del differente meccanismo d’azione dei biologici (vedi box sopra), sono diversi gli eventi avversi farmaco-specifici (per esempio riattivazione della tubercolosi con gli anti- TNF o neutropenia e alterazioni lipidiche con il tocilizumab). Tuttavia, alcuni eventi avversi (per esempio l’aumento del rischio di infezioni o di neoplasie) sono associati all’effetto immunomodulatore e sono pertanto comuni a tutti i biologici. La valutazione della sicurezza dei farmaci biologici è diventata, visto il loro uso, una questione di massima importanza e, tenuto conto del limitato numero di prove scientifiche, è quanto mai utile raggruppare i dati di sicurezza disponibili per meglio comprenderne e confrontarne la tollerabilità.

Una overview della Cochrane per capire

Per confrontare gli eventi avversi dei nove biologici sopra menzionati, utilizzati nell’artrite reumatoide e non solo, è stata condotta una overview Cochrane, per un totale di 163 studi controllati e randomizzati (50.010 pazienti) e 46 studi in aperto (11.954 pazienti) della durata media rispettivamente di sei e tredici mesi.1 Sono stati, quindi, inclusi pazienti affetti da qualsiasi patologia, fatta eccezione per l’HIV/AIDS, di almeno 16 anni di età in trattamento con un farmaco biologico, da solo o in associazione con altre terapie, confrontato con un’altra terapia biologica o placebo. Le principali misure di esito sono state:

• numero di eventi avversi gravi;
• numero di infezioni gravi (associate a morte, ospedalizzazione e uso di antibiotici per via endovenosa);
• diagnosi di tubercolosi (e riattivazione);
• diagnosi di leucemia o linfoma;
• diagnosi di scompenso cardiaco congestizio (o esacerbazione);
• sospensione per insorgenza di eventi avversi;
• numero totale di eventi avversi.

Dati complessivi di sicurezza

Dalla metanalisi è emerso che, in confronto al controllo, il gruppo dei farmaci biologici si associava a un più alto rischio di eventi avversi totali (odds ratio 1,19), di sospensione del trattamento per insorgenza di eventi avversi (odds ratio 1,32) e di riattivazione della tubercolosi (odds ratio 4,68). Il gruppo dei biologici non è risultato, invece, statisticamente differente al gruppo controllo in termini di rischio di eventi avversi gravi (odds ratio 1,11), infezioni gravi (odds ratio 1,19), linfoma (odds ratio 0,53) e scompenso cardiaco (odds ratio 0,69).

Dati di sicurezza per ciascun biologico

Confronto con il trattamento di controllo

Non è stato possibile arrivare a conclusioni per alcuni dei principali esiti (riattivazione della tubercolosi, scompenso cardiaco e linfoma) a causa del numero limitato di eventi. Per quanto riguarda gli altri esiti nessuno dei biologici differiva in maniera significativa dal controllo in termini di eventi avversi gravi. Il certolizumab è risultato l’unico biologico in grado di determinare un aumento significativo di infezioni gravi (odds ratio 3,51), mentre l’infliximab si associava almaggior numero di sospensioni del trattamento per insorgenza di eventi avversi (odds ratio 2,04). L’infliximab (odds ratio 1,33) e l’adalimumab (odds ratio 1,22) si associavano a un più alto numero totale di eventi avversi che, invece, non differivano in maniera significativa per gli altri biologici.

Confronto indiretto tra i vari biologici

Nel confronto indiretto tra biologici è emerso che l’abatacept e l’anakinra si associavano a un minor numero di eventi avversi gravi. Sebbene il numero complessivo sia stato relativamente basso, il certolizumab si associava a un rischio significativamente maggiore di infezioni gravi rispetto all’etanercept (odds ratio 3,32), all’adalimumab (odds ratio 3,15), all’abatacept (odds ratio 6,21), all’anakinra (odds ratio 3,26), al golimumab (odds ratio 2,73), all’infliximab (odds ratio 2,42) e al rituximab (odds ratio 3,61), mentre l’abatacept si associava a un minor rischio rispetto all’infliximab (odds ratio 0,39) e al tocilizumab (odds ratio 0,36). L’abatacept, rispetto all’infliximab, è stato correlato significativamente al minor numero di sospensioni del trattamento per insorgenza di eventi avversi (odds ratio 0,53) così come per l’adalimumab (odds ratio 0,50), l’etanercept (odds ratio 0,63) e il golimumab (odds ratio 0,55). Nessuna differenza statisticamente significativa tra i vari biologici è stata, infine, osservata in termini di eventi avversi totali.

Implicazioni nella pratica clinica e nella ricerca

Dalla revisione è emerso che in generale negli studi controllati e randomizzati i rischi di eventi avversi totali, le riattivazioni della tubercolosi e le sospensioni al trattamento per insorgenza di eventi avversi associati all’uso dei nove farmaci biologici studiati sono significativamente più alti rispetto ai controlli. Gli inibitori del TNF (vedi tabella) sono associati significativamente a un rischio maggiore di eventi avversi gravi rispetto ai controlli, rischio che non si osserva, invece, nel caso di biologici che non agiscono sul TNF. Nel confronto indiretto tra biologici l’abatacept e l’anakinra sono correlati a un minor numero di eventi avversi gravi. Alla luce di questi dati gli autori ritengono che ulteriori ricerche siano necessarie e urgenti per valutare, mediante registri nazionali e internazionali o altri database di ampia portata, non solo la sicurezza a lungo termine dei farmaci biologici, ma anche per confrontarne il profilo di tollerabilità.