Buflomedil: cronaca di una morte annunciata

La storia della sospensione delle formulazioni orali di buflomedil da parte dell’EMA merita qualche riflessione.

L’EMA, il 19 maggio di quest’anno, ha pubblicato un comunicato in cui raccomanda la sospensione delle formulazioni orali dei medicinali contenenti buflomedil, in quanto i benefici del farmaco non superano i rischi. Si è ancora in attesa, nel momento in cui andiamo in stampa, di una decisione sulle formulazioni iniettabili.
Come mai l’EMA si è preoccupata di valutare un farmaco in commercio da circa trent’anni? Tutto nasce alla fine del 2006 quando l’Agenzia francese del farmaco decide di ritirare dal mercato la formulazione orale da 300 mg di buflomedil (vedi Focus, novembre 2006). La decisione francese viene presa soprattutto per alcuni casi di sovradosaggio, accidentali o volontari, con esito fatale. Il buflomedil, infatti, ha un ristretto margine terapeutico e alla dose tossica di 3 grammi compaiono gravi effetti neurologici e cardiovascolari. L’Agenzia francese lasciava comunque sul mercato le formulazioni da 150mg, limitando tuttavia l’indicazione terapeutica soltanto al “miglioramento della arterite periferica occlusiva sintomatica”.
In quegli anni in Italia vi sono diverse specialità medicinali a base di buflomedil, presenti sul mercato in diverse formulazioni (compresse da 300 mg, compresse a lento rilascio da 600 mg, gocce e soluzioni iniettabili). Il farmaco è autorizzato per svariate indicazioni: sintomatologia connessa a insufficienza cerebrovascolare cronica (deterioramento intellettuale, alterazioni della personalità, difetti di memoria e/o di attenzione, disorientamento spazio/temporale, vertigini, tinnito); sequele dell’apoplessia cerebrale e degli interventi di neurochirurgia; insufficienza circolatoria arteriosa periferica e manifestazioni a essa correlate; claudicatio intermittens; sindrome di Raynaud; morbo di Buerger; eritrocianosi; crampi su base vascolare.
Anche l’Agenzia belga, nel maggio del 2007, assume le stesse decisioni della Francia e il buflomedil comincia a essere oggetto di attenzione da parte dell’AIFA. Vengono richiesti i dati di vendita e gli aggiornamenti dei dati di sicurezza alle aziende produttrici del farmaco e comincia un processo di revisione del profilo beneficio/rischio. Si accerta così che anche in Italia ci sono stati alcuni casi di suicidio (2) e di tentato suicidio (1) con il buflomedil e che il Centro antiveleni di Niguarda a Milano ha avuto, negli anni 2004-2006, 14 casi di intossicazione, di cui 9 volontari e 5 accidentali. La revisione si conclude a settembre 2008 rilevando come le prove a sostegno dell’efficacia del farmaco siano molto deboli.
Ritirare il farmaco dal commercio non è purtroppo semplice, anche perché contestualmente alle conclusioni italiane viene aperta una procedura europea di rivalutazione del buflomedil. Si decide così di cercare di convincere le aziende alla revoca spontanea (strada percorsa con successo per la specialità Buflan ®), e in ogni caso di applicare anche in Italia le stesse restrizioni d’uso, controindicazioni e raccomandazioni adottate dalla Francia, oltre all’eliminazione dal mercato delle confezioni con un contenuto totale di principio attivo superiore ai 3 grammi. L’avvio della procedura europea, tuttavia, rende tutto meno rapido e così solo a febbraio 2010 può essere inviata una lettera ai medici informandoli sulle decisioni assunte a livello europeo con la restrizione delle indicazioni al “trattamento sintomatico dellamalattia vascolare periferica cronica (stadio 2), claudicatio intermittens, in aggiunta ad altro trattamento medico adeguato, compresa la terapia antiaggregante piastrinica” e con l’inserimento in scheda tecnica di diverse raccomandazioni e controindicazioni. Nel frattempo si registra un ulteriore forte decremento nelle vendite italiane del buflomedil e non vengono segnalati nel nostro paese ulteriori casi di suicidio o di sovradosaggio accidentale.
Al contrario in Francia le misure attuate non sembrano essere efficaci e si continuano a verificare casi sia intenzionali sia accidentali di sovradosaggio con conseguenze gravi fino alla morte. Così nel febbraio del 2011 la Francia decide la sospensione del farmaco e viene riavviata la procedura europea di rivalutazione che porta al risultato riportato all’inizio dell’articolo.
Quali considerazioni generali si possono trarre dalla vicenda del buflomedil? In primo luogo è chiaro che nel mercato farmaceutico sono presenti farmaci commercializzati in anni in cui la evidence based medicine non si era ancora affermata e le autorizzazioni venivano concesse nonostante la mancanza di studi clinici controllati e randomizzati, accettando le più svariate indicazioni terapeutiche senza supporto scientifico. Forse è arrivato il tempo per le autorità regolatorie di procedere a una rivalutazione dei “vecchi” farmaci di dubbia utilità. E’ proprio necessario aspettare l’insorgere di un problema di sicurezza per ritirare un farmaco dal mercato? Non è sufficiente la mancanza di prove sulla reale efficacia clinica?
Un’altra considerazione è relativa ai tempi decisamente lunghi dell’EMA per arrivare a una decisione. I primi provvedimenti della Francia sul buflomedil risalgono al novembre 2006, l’EMA impiega più di tre anni per arrivare a una decisione comune. L’Unione Europea è una risorsa fondamentale per tutti i Paesi aderenti e il settore farmaceutico è probabilmente uno di quelli in cui si registra una maggiore integrazione e regole comuni, questo è sicuramente positivo tuttavia è fondamentale rendere le procedure più snelle e veloci.