Glitazoni e fratture
I tiazolidinedioni, più comunemente noti come glitazoni, sono una classe di farmaci ipoglicemizzanti orali autorizzati ed indicati nel trattamento del diabete mellito di tipo II, non insulino-dipendente [1]. A questa classe appartengono tre principi attivi, il troglitazone, ritirato dal commercio nel 2000 a causa della sua epatotossicità, il pioglitazone ed il rosiglitazone, attualmente in commercio anche in Italia.
I glitazoni agiscono sul tessuto muscolare, epatico ed adiposo aumentandone la sensibilità all’insulina e conseguentemente abbassando i livelli ematici di glucosio. Il loro meccanismo d’azione consiste nel legarsi come agonisti selettivi al PPARY (peroxisome proliferator-activated-receptor-gamma), il quale, a sua volta, attiva una serie di geni insulino-sensibili che regolano il metabolismo dei carboidrati [2].
Nella banca dati GIF sono presenti 5 segnalazioni di fratture in corso di terapia con glitazoni, 4 delle quali relative a donne in età post-menopausale ed una ad un paziente di sesso maschile.
In particolare, 2 segnalazioni riguardano la stessa paziente di 71 anni in terapia con rosiglitazione da circa un anno, che ha riportato la frattura della rotula dopo caduta da minima altezza, risoltasi con immobilizzazione dell’arto mediante doccia gessata. Il farmaco non è stato sospeso e la paziente, che non presentava storia di osteoporosi post-menopausale, dopo altri 6 mesi di trattamento ha subito una frattura del malleolo esterno conseguente a distorsione della caviglia di lieve entità. La guarigione è avvenuta con la sola immobilizzazione dell’arto, mentre il farmaco è stato sospeso.
Le altre segnalazioni riguardano due donne di 60 e 55 anni che, dopo circa due anni di terapia con rosiglitazone, in un caso associato a metformina, hanno riportato a seguito di un lieve trauma rispettivamente una frattura dell’omero ed una del 5° metatarso del piede destro. In entrambe le pazienti il farmaco è stato sospeso.
L’ultima segnalazione descrive la frattura dei primi quattro metatarsi del piede sinistro, anche in questo caso conseguente a modesto trauma, in un uomo di 64 anni in trattamento con pioglitazone da circa 6 anni.
L’associazione tra l’uso dei glitazoni e fratture è nota fin dal dicembre 2006, quando sono stati pubblicati i risultati dello studio ADOPT (A Diabetes Outcome and Progression Trial), che metteva a confronto il controllo glicemico dei pazienti in terapia con rosiglitazone rispetto a quelli in terapia con metformina e gliburide. Nel corso dello studio, durato circa 5 anni, è stato evidenziato un aumento significativo del numero di fratture in donne trattate con rosiglitazone rispetto al gruppo di controllo. La maggior parte delle fratture era a livello degli arti superiori e del piede, sedi non frequenti nelle fratture associate ad osteoporosi post-menopausale (che si manifestano soprattutto a livello dell’anca e della colonna vertebrale). Nello studio ADOPT l’incidenza delle fratture nell’uomo era invece sovrapponibile in entrambi i gruppi [3].
Successivamente è stato condotto un studio clinico randomizzato in doppio cieco con l’obiettivo primario di determinare l’eventuale ruolo del rosiglitazone nell’inibire la formazione ossea e quindi nel favorire l’insorgenza di fratture. Lo studio, condotto su 50 donne in età post-menopausale, ma senza segni di osteoporosi, ha dimostrato che dopo sole 4 settimane di terapia era evidenziabile una riduzione della densità ossea e conseguentemente un maggior rischio di fratture [4].
Una metanalisi condotta nel 2008 ha preso in considerazione gli studi pubblicati sull’argomento, i siti web delle autorità regolatorie, i foglietti illustrativi ed i registri dei trial clinici e degli studi osservazionali delle ditte produttrici [5]. Le conclusioni hanno evidenziato che l’uso prolungato di glitazoni raddoppia il rischio di fratture nelle donne, senza aumentare in modo statisticamente significativo quello negli uomini.
Le Agenzie Regolatorie, tra cui FDA ed EMEA, alla luce dei dati disponibili hanno predisposto alcuni comunicati per allertare gli operatori sanitari sul rischio di fratture associate all’utilizzo di glitazoni. Anche l’AIFA ha emesso nel marzo del 2007 una nota informativa importante sul rosiglitazone sottolineando “un aumento dell’incidenza di fratture nelle pazienti di sesso femminile che hanno ricevuto un trattamento a lungo termine”.
Dal punto di vista farmacologico, il meccanismo d’azione dei glitazoni può fornire una spiegazione sull’insorgenza di questa reazione avversa [6]: infatti, oltre all’effetto sul metabolismo dei carboidrati, i glitazoni attivano il PPARY anche in cellule come quelle della linea staminale-mesenchimale (MSC) nel midollo osseo. Questi precursori possono differenziarsi in linee cellulari diverse, tra le quali gli adipociti e gli osteoblasti, questi ultimi fondamentali per la formazione ed il rimaneggiamento dell’osso. Probabilmente, la stimolazione del PPARY da parte dei glitazoni sposta questo equilibrio verso la produzione di adipociti a discapito di quella degli osteoblasti. Quale ne sia il motivo resta tutt’ora ignoto così come l’effetto sugli osteoclasti [7].
Alla luce di tutte queste evidenze scientifiche, le schede tecniche dei prodotti contenenti rosiglitazone e pioglitazone, sono state aggiornate con l’introduzione dell’aumentata incidenza di fratture tra le reazioni avverse comuni [1].
Le segnalazioni presenti nella banca dati GIF sembrano confermare questi dati. Tuttavia, come evidenziato nel comunicato dell’EMEA dell’ottobre 2007 (richiamato dall’AIFA) i benefici dei glitazoni continuano ad essere superiori ai loro rischi.
Sebbene siano necessari ulteriori studi ‘ad hoc’ soprattutto a lungo termine, è possibile concludere che i prescrittori devono essere sensibilizzati sull’aumento del rischio di fratture in soggetti in terapia con questi farmaci, soprattutto di sesso femminile [8].
- Riassunto delle caratteristiche del prodotto rosiglitazone e pioglitazone
- Goodman & Gilman. Le basi farmacologiche della terapia. XI edizione
- Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, Kravitz BG, Lachin JM, O’Neill MC, Zinman B, Viberti G, ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy.N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.
- Grey A, et al. The peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist rosiglitazone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women. A randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1305-10.
- Loke YK at al. Long term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009;180:32-9.
- Short R. Fracture risk is a class effect of glitazones. BMJ 2007; 334: 551.
- Rzonca SO, et al. Bone is a target for the antidiabetic compound rosiglitazone. Endocrinology 2004; 145: 401-6.
- Schwartz AV, Sellmeyer DE. Editorial: thiazolinediones: new evidence of bone loss. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1232-4