Bevacizumab e disturbi della memoria

Dall’analisi delle segnalazioni pervenute alla banca dati GIF nel corso del 2008 sono emersi due casi di effetti avversi psichiatrici correlati alla somministrazione di bevacizumab in associazione a chemioterapia con cisplatino ed etoposide nel trattamento del carcinoma polmonare metastatico.
Il primo caso riguarda un uomo di 68 anni che ha sviluppato progressiva perdita della memoria e non-reattività psicomotoria undici giorni dopo il quinto ciclo di bevacizumab 485mg e.v. Nel secondo caso si sono presentate manifestazioni cliniche molto simili, in una donna di 72 anni, 3 giorni dopo la somministrazione del quinto ciclo di bevacizumab 370mg e.v. Nonostante la sospensione della chemioterapia in atto ed una terapia a base di farmaci antidepressivi non specificati, al momento delle segnalazioni le condizioni cliniche dei pazienti non apparivano migliorate. In entrambi i pazienti TAC e RMN encefaliche non hanno evidenziato lesioni metastatiche secondarie a livello cerebrale o edemi riconducibili ad una leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), sindrome raramente associata all’uso di bevacizumab, che avrebbe potuto spiegare la sintomatologia osservata [1].
Bevacizumab è stato il primo anticorpo monoclonale capace di bloccare il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) ad essere approvato in numerosi Paesi per la terapia antitumorale. Impedendo il legame del VEGF ai suoi recettori, posti sulla superficie delle cellule endoteliali, riduce la vascolarizzazione della massa tumorale, arrestandone la crescita. È attualmente autorizzato in Italia per il trattamento di prima linea di diversi di diversi tipi di carcinoma avanzato metastatico (colon-retto, mammella, polmone e rene) in associazione ad altri chemioterapici antitumorali.
In letteratura non risultano evidenze cliniche direttamente riconducibili alla sindrome descritta nei due casi segnalati. Un caso di amnesia globale transitoria in un paziente di 71 anni dopo iniezione intravitreale di bevacizumab [2] è stato correlato ad una possibile vasocostrizione a livello cerebrale per ridotta produzione di ossido nitrico a livello arteriolare indotta dal farmaco [3]. Tuttavia, alcuni studi in vitro e su modelli animali hanno dimostrato che VEGF, inizialmente considerato un fattore di crescita specifico per le cellule endoteliali, può esercitare un’attività diretta su diversi tipi di neuroni e cellule gliali, stimolandone la crescita e la sopravvivenza e favorendo la rigenerazione assonale [4]. In pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è stata rilevata una disregolazione della sintesi e del rilascio di VEGF, basale ed in risposta a stimoli induttori quali l'ipossia [5]. Inoltre, la somministrazione di VEGF in modelli animali evidenzierebbe un ruolo del VEGF come possibile agente terapeutico per la SLA [6]. In linea teorica, quindi, può essere ipotizzata una tossicità attribuibile all’inibizione del VEGF a livello del SNC oltre che periferico, come già emerso in studi clinici effettuati su bevacizumab [7].
Su 287 pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto è stata osservata neuropatia sensitiva di grado da 3 a 5 nel 17% dei trattati con 5-fluorouracile/leucovorina/oxaliplatino (FOLFOX4) in associazione a bevacizumab, nell’1% dei trattati con bevacizumab in monoterapia e nel 9% dei trattati solamente con FOLFOX4. In uno studio clinico effettuato su 772 donne affette da carcinoma metastatico della mammella si è manifestata neuropatia sensitiva nel 24% delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione a paclitaxel rispetto al 17,5% delle trattate con placlitaxel in monoterapia. Nella banca dati GIF sono presenti attualmente 7 casi di parestesia associati alla somministrazione di bevacizumab, 3 dei quali segnalati nel corso del 2008.