Acido folico e carcinoma

L’acido folico è una vitamina del gruppo B (B9) idrosolubile approvata come farmaco antianemico. Interviene in numerose reazioni biochimiche come trasportatore di unità monocarboniose in forma attivata. La carenza di acido folico dà luogo ad anemia macrocitica e leucopenia [1]. Trova molte applicazioni terapeutiche che hanno riscontrato evidenze di efficacia tra cui omocisteinemia, stati di carenza di acido folico e prevenzione delle malformazioni neonatali, particolarmente di quelle a carico del tubo neurale, che si possono originare nelle prime fasi dello sviluppo embrionale. Ci sono tuttavia altre applicazioni in cui non ci sono evidenze conclusive come ad esempio prevenzione di tumori, profilassi di eventi cerebrovasolari e disturbi cognitivi [2].
Sono pervenuti al GIF nel corso del 2008 tre casi di sviluppo di tumori a seguito di utilizzo di acido folico. Le segnalazioni provengono dalla Toscana e sono state effettuate dallo stesso segnalatore. La tabella sottostante riporta le tipologie di reazione avverse, le caratteristiche dei pazienti, il tempo di latenza e l’esito della reazione.

Indicazione terapeutica	ADR	Età	Sesso	Latenza	Esito	Farmaci concomitanti
Iperomocisteinemia in pz eterozigote per mutazione di C-T MTHFR	Adenocarcinoma colon	56	M	4 anni	Risoluzione con postumi	Acido acetilsalicilico, perindopril
Iperomocisteinemia	Tumore maligno (carcinoma prostata e retto)	62	M	31 mesi (carcinoma prostata); 41 mesi (carcinoma retto)	Risoluzione con postumi	Nessuno
Iperomocisteinemia in pz trombofilico	Carcinoma dell’esofago	76	M	32 mesi	Decesso	Ramipril, teofillina, warfarin, doxazosina

In tutti e tre i casi il farmaco è stato assunto alla dose di 5 mg/die. Nel primo caso il paziente è stato sottoposto ad intervento chirurgico con apparente guarigione; nel secondo caso a brachiterapia e in seguito a resezione del retto; nel terzo caso ad intervento chirurgico e terapia palliativa. Il segnalatore sottolinea che in nessuno dei tre casi erano presenti fattori di rischio per le relative neoplasie.
Secondo la scheda tecnica delle specialità medicinali contenti acido folico l’insorgenza di tumori risulta inattesa.
La chemioterapia con agenti anti-folato come metotressato e fluorouracile riduce la proliferazione neoplastica e la sintesi di DNA. Paradossalmente dati epidemiologici suggeriscono una relazione inversa tra il consumo di folato e l’incidenza di cancro colorettale. Sulla base di questi dati e di altri benefici presumibilmente associati all’uso di acido folico circa il 35% della popolazione nord americana lo assume come supplemento alla normale dieta a base di cereali e farine integrali. Recentemente trials randomizzati controllati relativi ad acido folico come prevenzione secondaria dello sviluppo di cancro colorettale hanno confermato gli studi animali, indicanti effetti opposti circa il tempo di esposizione al farmaco in relazione allo sviluppo della neoplasia. È stato proposto un meccanismo di doppia modulazione dell’acido folico nella carcinogenesi colorettale, nel quale un moderato aumento nella dieta effettuato prima della diagnosi di neoplasia ha un effetto protettivo, mentre un aumento o eccessivo consumo una volta che è stata individuata la lesione neoplastica favorisce la carcinogenesi.[3] Una carenza di acido folico in presenza di una mucosa colonrettale normale sembra predisporre allo sviluppo di trasformazioni neoplastiche, livelli modesti di acido folico sopprimono il rischio, mentre dosi supplementari soprafisiologiche aumento lo sviluppo.[4] Un recente studio condotto all’Università della California[5] ha evidenziato che uomini che assumono 1 mg/die di acido folico come supplemento hanno più del doppio del rischio di sviluppare tumore alla prostata rispetto ai pazienti che assumono placebo. Questi dati provengono da una analisi secondaria dello “Aspirin-Folate Polyp Prevention Study” (AFPP), uno studio condotto tra il 1994 e il 2006 placebo controllato randomizzato per valutare l’effetto di aspirina ed acido folico in uomini e donne ad elevato rischio di polipi del colon e nel quale è stato evidenziato che aspirina riduce il rischio di polipi del colon mentre un effetto opposto si associa ad acido folico. In una seconda analisi relativamente all’incidenza di cancro della prostata sono stati analizzati 643 uomini randomizzati ad 1 mg di acido folico o placebo e arruolati in uno studio di follow up esteso. Il rischio di cancro della prostata a 10 anni dall’assunzione è stato di 9.7% negli uomini assegnati a acido folico e 3.3% in quelli assegnati a placebo (HR aggiustato per età: 2,63; 95% CI = 1,23-5,65; P =0,01). In contrasto la concentrazione plasmatica e l’assunzione di folato con la dieta nei non utilizzatori di supporti vitaminici mostrano un trend di riduzione del rischio, anche se la differenza non è risultata statisticamente significativa [5].
I 3 casi segnalati in Italia costituiscono un segnale di rischio piuttosto debole in quanto provengono da un unico segnalatore. Tuttavia, in ragione di alcune delle informazioni riportate in letteratura, sarebbe opportuno un monitoraggio attento dei pazienti, soprattutto quelli non oncologici, che ricevono terapia con acido folico.