Metformina e pancitopenia

Il GIF ha ricevuto nel 2007 due segnalazioni di pancitopenia associata a metformina. Le segnalazioni provengono dalla Toscana (2007) e dalla Lombardia (1996).
La metformina, è una biguanide con effetti antiperglicemici: riduce la glicemia basale e postprandiale, non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia. Il suo meccanismo d’azione si basa sulla riduzione della produzione del glucosio epatico attraverso l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi, sull’aumento della sensibilità all'insulina nei muscoli, migliorando l'assorbimento e l'uso del glucosio periferico e sul ritardare l'assorbimento intestinale del glucosio. Inoltre metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT). Nell'uomo, indipendentemente dall'azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi: riduce i livelli di colesterolo totale, di LDL e dei trigliceridi. E’ indicata nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il regime alimentare e l'esercizio fisico da soli non bastano ad un controllo adeguato della glicemia. Nella scheda tecnica delle specialità medicinali contenenti metformina, tra gli effetti indesiderati molto comuni sono presenti i sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita dell'appetito; questi si verificano generalmente all'inizio della terapia e nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente. Il sapore metallico in bocca è presente tra i sintomi comuni; la comparsa di eritema come anche l’acidosi lattica sono state riscontrate in alcuni soggetti, ma raramente. La reazione di pancitopenia non è menzionata tra gli effetti indesiderati.
Dall’analisi della letteratura è emerso però che nei pazienti sottoposti a trattamento con metformina a lungo termine, è stata osservata una diminuzione dell'assorbimento della vitamina B12. Tale effetto può essere determinato sia dalla dieta che dall’assunzione del farmaco. Una diminuzione della vitamina B12 si presenta in circa il 20% dei pazienti anziani. Molti fattori possono contribuire a tale deficienza, inclusa la dieta, le patologie gastrointestinali, disordini immunitari e farmaci. Molti studi hanno analizzato pazienti in cura con biguanidi: il 46% ha riportato malassorbimento della vitamina B12, che si risolve con l’interruzione della terapia. In 71 pazienti in cura con metformina, 21 presentano un basso assorbimento di B12, 4 hanno bassi livelli della vitamina [1]. La deficienza di cobalamina (vit. B12) è associata a sintomi come neuropatie periferiche (35%), confusione e demenza (30%), disordini ematologici come anemia, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia [2]. Dai numerosi studi che analizzano le conseguenze della mancanza della vitamina B12, specialmente nei pazienti anziani, emerge come sia importante il suo effetto sulle anormalità o manifestazioni ematologiche. Un articolo riporta che in 201 pazienti, con età media di 67 anni, con deficienza di cobalamina ben documentata, sono state osservate: anemia (37%), leucopenia (13,9%), trombocitopenia (9,9%). Circa il 10% dei pazienti ha riportato conseguenze pericolose per la vita, ad esempio anemia, anemia emolitica, pancitopenia sintomatica [3].
Per quanto riguarda la segnalazione proveniente dalla Toscana, il nesso di causalità applicato con l’algoritmo di Naranjo è risultato possibile per il farmaco sospetto. La correlazione tra la pancitopenia e la metformina risulta comunque non necessariamente legata al farmaco a causa della mancanza del dechallenge, per le scarse informazioni circa la ricomparsa dell’effetto in seguito alla ripresa del farmaco, e per il fatto che anche gli altri farmaci assunti dalla paziente (ACE inibitori e calcio antagonisti) possono determinare disordini ematici come agranulocitosi, neutropenia, trombocitopenia e anemia.