Inibitori di pompa protonica e disordini del sistema riproduttivo e della mammella

Un articolo pubblicato su Drug Safety nel 2007 [1] ha descritto 24 casi, segnalati al sistema di farmacovigilanza spagnolo, riguardanti ginecomastia associata all’assunzione di inibitori di pompa protonica (IPP). La ginecomastia è riportata nella scheda tecnica di omeprazolo, lansoprazolo ed esomeprazolo come una reazione ad insorgenza molto rara; non sono comunque citate altre reazioni avverse a carico dell’apparato riproduttivo per nessuno dei farmaci appartenente a questa classe terapeutica, salvo la galattorrea per il lansoprazolo.
Una recente analisi relativa alle segnalazioni spontanee di reazioni avverse da IPP [2] mette in luce una loro specifica azione sull’apparato riproduttivo femminile e sul sistema endocrino.
Nella banca dati Rx List sono citati alcuni eventi segnalati in seguito all’impiego di esomeprazolo, pantoprazolo e lansoprazolo (frequenza La Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) ha raccolto dal 2001 ad oggi 27 segnalazioni di reazioni avverse a carico del sistema riproduttivo e della mammella da inibitori della pompa protonica. Le 27 schede riguardano: ginecomastia (18 casi); galattorrea (2 casi, di cui 1 con alterazione del ciclo mestruale); mastodinia (2); patologie vulvari (2 casi); menorragia (1); metrorragia (1); impotenza (1).
Le 18 schede di ginecomastia si riferiscono a lansoprazolo (6 schede), esomeprazolo (6), omeprazolo (4), e pantoprazolo (2).
I disturbi mestruali sono stati associati a omeprazolo in 2 segnalazioni, di cui una riferisce l’insorgenza concomitante di galattorrea e la co-somministrazione del domperidone; l’altro caso è imputato al pantoprazolo. In questi casi, la relazione di causalità farmaco-reazione avversa, valutata mediante algoritmo di Naranjo, è risultata probabile in 2 schede (relazione temporale plausibile, assenza di altre cause concomitanti e dechallenge positivo) e possibile nel caso relativo a omeprazolo e domperidone, farmaco quest’ultimo frequentemente imputato in reazioni, quali galattorrea ed irregolarità mestruali. L’altra segnalazione di galattorrea è stata invece imputata all’esomeprazolo.
Secondo alcuni studi, la ginecomastia potrebbe derivare da un alterazione del rapporto estrogeni/androgeni dovuta all’azione sul metabolismo dell’estradiolo da parte di alcuni farmaci, come ad esempio l’omeprazolo, che, inibendo il citocromo P450 (CYP)3A4, inducono un incremento della concentrazione degli estrogeni in circolo.
Poichè anche l’esomeprazolo ed il lansoprazolo vengono metabolizzati prevalentemente attraverso il CYP3A4 ed in minor misura tramite il CYP2C19, effetti analoghi possono essere attesi anche per questi farmaci.
Relativamente ai disturbi mestruali segnalati (menorragia, metrorragia) ed alla galattorrea, è plausibile ipotizzare lo stesso meccanismo d’azione alla base della loro insorgenza. E’ noto infatti che tali eventi possono anch’essi derivare da alterazioni ormonali quali l’aumentata produzione o eccessiva assunzione di estrogeni o la presenza di estrogeni non adeguatamente compensati da progesterone. L’aumentata concentrazione di estrogeni potrebbe inoltre stimolare la replicazione delle cellule lattotrofiche dell’ipofisi secernenti prolattina, che a sua volta potrebbe indurre galattorrea.
Il segnale necessita di ulteriori indagini per essere confermato, poiché, come detto in precedenza, la gran parte degli eventi segnalati non sono riportati nella scheda tecnica dei farmaci appartenenti a questa categoria.