Profilo di tollerabilità e sicurezza degli inibitori delle tirosin chinasi

I farmaci che inibiscono le tirosin chinasi (tabella 1) hanno notevole efficacia in alcuni tipi di tumore, ma si associano a eventi avversi che possono ridurre la compliance della terapia e che devono essere riconosciuti e gestiti adeguatamente

Tossicità gastrointestinale

Reazioni avverse gastrointestinali quali diarrea (45%) nausea (37%) e vomito (28%) sono molto comuni nel trattamento con inibitori della tirosin chinasi. Il recettore EGF è coinvolto infatti nel mantenimento dell’integrità delle mucose ed è un potente mitogeno dell’epitelio gastrico. L’inibizione dell’attività dell’EGF giustificherebbe gli eventi gastrointestinali osservati. Tra gli inibitori della tirosin chinasi più spesso implicati nello sviluppo di eventi avversi gastrointestinali c’è l’imatinib. Per cercare di prevenire questo tipo di reazioni sarebbe opportuno assumere il farmaco con i pasti frazionando la dose [1].

Tossicità cutanea

L’evento avverso cutaneo comune al trattamento con inibitori della tirosin chinasi (imatinib, sunitinib, sorafenib, erlotinib e gefitinib) è il rash acneiforme che si manifesta pochi giorni dopo l’inizio del trattamento ed è più intenso durante la 2°-3° settimana di terapia.
E’ stato ipotizzato che l’inibizione dei recettori EGF a livello dei cheratinociti determini arresto della crescita e apoptosi, riduca la migrazione cellulare e aumenti la differenziazione cellulare e l’infiammazione.2 Le reazioni cutanee più comuni osservate durante il trattamento con sunitinib e sorafenib sono rash (46%), sindrome mano-piede (42%), follicolite (38%), prurito (36%), stomatiti (16%), alopecia (15%) e alterazioni ungueali (14%). L’incidenza maggiore di eruzione acneiforme è stata osservata durante il trattamento con erlotinib.
Il trattamento di follicolite di grado lieve-moderato prevede idratazione della cute e applicazione locale di antisettici o antinfiammatori. Potrebbero essere utilizzati localmente corticosteroidi, eccetto in caso di eczema.
Nelle forme gravi di rash, è raccomandata la sospensione del farmaco e, in seguito alla regressione della lesione, è consigliata la risomministrazione a dosi ridotte [1].

Tossicità cardiovascolare

Eventi cardiovascolari quali disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca e ipertensione sono stati osservati durante il trattamento con sunitinib, sorafenib e dasatinib. L’ipertensione è un evento frequentemente associato agli inibitori del recettore VEGF.
Il meccanismo d’azione alla base della tossicità cardiaca associata a questi inibitori della tirosin chinasi è poco conosciuto. Il sunitinib potrebbe:

1. indurre l’attivazione della via apoptotica intrinseca e la deplezione di ATP, causando disfunzione ventricolare sinistra;
2. mediare l’inattivazione di proteine chinasi AMP-dipendenti fondamentali nella risposta delle cellule alle situazioni di ipossia, influendo sulla sopravvivenza dei cardiomiociti.

Analogamente, l’inibizione di RAF1 da parte di sorafenib a livello cardiaco causa dilatazione e ipocontrattilità con aumento dell’apoptosi dei cardiomiociti e sviluppo di fibrosi [3]. Nei pazienti con storia di patologia coronarica grave, infarto miocardico, aritmia clinicamente significativa o insufficienza cardiaca di qualsiasi grado sarebbe opportuno misurare la frazione di eiezione ventricolare sinistra prima di iniziare il trattamento con questi farmaci. La pressione deve essere tenuta sotto controllo e in caso di necessità si devono somministrare ACE inibitori.

Tossicità ematologica

Anemia, neutropenia e trombocitopenia sono eventi avversi associati al trattamento con imatinib, sunitinib, dasatinib e nilotinib. E’ teoricamente plausibile che imatinib e gli altri inibitori delle tirosin chinasi possano influire a livello delle cellule staminali ematologiche che esprimono il ligando KIT. Il trattamento con questi farmaci è associato inoltre a neutropenia grave. In questi casi la terapia dovrebbe essere sospesa fino a quando la conta dei neutrofili non supera 1.0 x 106/l. In questi pazienti, oltre a ridurre la dose del farmaco, potrebbe essere considerata l’ipotesi di utilizzare il fattore di stimolazione delle colonie dei granulociti (G-CSF) [4].

Tossicità su altri apparati

Altri eventi avversi associati al trattamento con inibitori delle tirosin chinasi comprendono ipotiroidismo, alterazione degli enzimi epatici, affaticamento e osteonecrosi della mandibola (descritta recentemente per sunitinib; nota AIFA dicembre 2010: il rischio deve essere considerato in particolar modo quando sunitinib viene somministrato contemporaneamente con bifosfonati o in sequenza). In tabella 2 sono riportate alcune potenziali interazioni di questi farmaci.

Tabella 1. Principali inibitori delle tirosin chinasi

Farmaco	Bersaglio molecolare	Indicazione
Imatinib	PDGF, PDGF-R, SCF, c-Kit; Bcr-Abl(bcr-abl)	LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+); GIST
Gefitinib	EGFR	NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione attivante l’EGFR-TK
Erlotinib	EGFR e HER-2	NSCLC localmente avanzato o metastatico; carcinoma pancreatico metastatico in associazione a gemcitabina
Sunitinib	VEGFR, PDGFR, c-Kit e Flt-3	GIST; MRCC negli adulti; tumori neuroendocrini pancreatici ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti
Sorafenib	VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-ß, Raf, c-Kit e Flt-3	Epatocarcinoma; carcinoma a cellule renali
Dasatinib	Bcr-Abl, SRC, c-Kit, Efrina (EPH) e PDGFR-B	LMC e LLA
Nilotinib	Bcr-Abl, PDGFR, c-Kit	LMC con cromosoma Philadelphia positivo
Lapatinib	EGFR e HER2	Carcinoma mammario
LMC: leucemia mieloide cronica; GIST: tumore stromale gastrointestinale; NSCLC: carcinoma polmonare non a piccole cellule; MRCC: carcinoma renale avanzato/metastatico; LLA: leucemia linfoblastica acuta

Tabella 2 - Potenziali interazioni con gli inibitori delle tirosin chinasi

Classe	Farmaco	Potenziale effetto sugli inibitori
Inibitori di CYP4503A4	Aprepitant, ketoconazolo, itraconazolo, ciclosporina, pimozide, claritromicina, atazanavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo, simvastatina, pompelmo	Aumento delle concentrazioni
Induttori di CYP4503A4	Desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, iperico	Riduzione delle concentrazioni
Altri farmaci che possono causare interazioni antagonisti con inibitori delle tirosin chinasi	Paracetamolo (aumento enzimi epatici), diidropiridina, calcio (aumento concentrazioni plasmatiche), alprazolam (aumento dei livelli di farmaco), warfarin (aumento della biodisponibilità)