Antipsicotici e disturbi muscolari

Nel database del GIF sono presenti svariate segnalazioni da antipsicotici riguardanti reazioni avverse muscolo-scheletriche, quali mialgia, miopatia e miosite. Sono stati inoltre segnalati in associazione all’impiego di antipsicotici 12 casi di rabdomiolisi e 7 relativi a marcato aumento delle creatinfosfochinasi (CPK) del tipo MM. Sui 12 casi di rabdomiolisi, sono stati esclusi quelli associati a sintomi caratteristici della Sindrome Neurolettica Maligna (SNM) o ad ipotesi alternative, sebbene i dati debbano essere interpretati con cautela a causa della potenziale incompletezza delle informazioni descritte. Si evidenziano quindi 5 segnalazioni di sospetta rabdomiolisi non rispondente ai criteri di SNM da antipsicotici associate, rispettivamente, ad aloperidolo (2 casi), risperidone (2 casi) e olanzapina (1 segnalazione in un paziente precedentemente trattato con aloperidolo). Analogamente, in 3 segnalazioni, imputate ad olanzapina (2 casi) e clozapina, viene descritto un aumento marcato dell’enzima creatinfosfochinasi MM in assenza di infezioni, SNM o convulsioni. Dall’analisi dei dati dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) sono stati individuati altri 4 casi di rabdomiolisi in assenza di SNM, di cui 2 imputati al risperidone, 1 a clozapina ed 1 ad aloperidolo.
L’associazione tra rabdomiolisi, non rispondente ai criteri di SNM, ed impiego di alcuni antipsicotici è già stata segnalata dal Lareb nel 2004 [1]. Per l’olanzapina, questa associazione è inoltre supportata dai dati dell’OMS, della FDA e da numerosi case report presenti in letteratura [2-4]; l’evento rabdiomolisi è incluso infatti nel foglietto illustrativo del farmaco, tra quelli definiti come “molto rari”.
La rabdomiolisi non è invece menzionata nelle schede tecniche di aloperidolo o risperidone, salvo che essere citata come potenziale complicazione della SMN. Sono stati comunque pubblicati alcuni case-report riguardanti rabdomiolisi in assenza di SNM associata ad aloperidolo, risperidone e quetiapina [5-7].
Alcune pubblicazioni hanno evidenziato aumenti della creatinchinasi (tipo MM) in associazione ad antipsicotici atipici [8-11], notevolmente più marcati rispetto a quelli normalmente rilevati nelle psicosi acute o nei casi di SNM. L’incremento nell’attività della creatinchinasi serica potrebbe essere dovuta alla capacità di questi farmaci di aumentare la permeabilità della membrana cellulare, specialmente nel muscolo scheletrico, in pazienti particolarmente vulnerabili. E’ stato ipotizzato un possibile ruolo della serotonina in questo processo.
Il meccanismo ipotizzato per l’insorgenza del danno muscolare da antipsicotici coinvolge l’efflusso di potassio calcio-dipendente, che è responsabile dell’iperpolarizzazione di membrana e della refrattarietà muscolare. I pazienti con difetti nei canali del potassio attivati dal calcio presentano un maggiore influsso di calcio durante la depolarizzazione lenta del muscolo scheletrico e quindi sono più suscettibili ad aumento della permeabilità di membrana cellulare, che a sua volta induce la rabdomiolisi. Le infezioni, che portano ad una riduzione del metabolismo, ad esempio, di clozapina e olanzapina con aumento dei loro livelli serici, potrebbero contribuire all’insorgenza di rabdomiolisi.
Un altro meccanismo postulato riguarda il ruolo della serotonina che si accumula nel muscolo scheletrico mediante diffusione passiva. Da studi su roditori è emerso che la serotonina può essere tossica per il muscolo scheletrico causando necrosi ed aumenti massivi dell’attività del CK. Gli antipsicotici triciclici potrebbero interagire con la serotonina endogena per causare danno muscolare scheletrico [1,12]. Alcuni autori ipotizzano invece l’insorgenza di una forma atipica di SNM che si manifesta solo con rabdomiolisi [13].