Glitazoni e miopatia

I glitazoni sono una classe, relativamente nuova, di farmaci ipoglicemizzanti orali strutturalmente non correlati agli antidiabetici classici (biguanidi e sulfaniluree); i glitazoni agiscono con un diverso meccanismo d'azione diminuendo, nel diabete mellito di tipo 2, l'insulinoresistenza a livello del tessuto adiposo, del muscolo scheletrico oltre che a livello epatico. Il capostipite di questa categoria farmacologica è il troglitazone, ritirato volontariamente dalla ditta produttrice in Inghilterra dopo soli due mesi dalla commercializzazione (1997), a causa della sua grave epatotossicità. In Italia, dal 2001, sono disponibili per l’uso clinico due glitazoni: rosiglitazone (da solo o in combinazione con metformina) e pioglitazone.
Questi ultimi, appartenenti al gruppo dei tiazolidindioni (TZD), sono farmaci di elevata potenza. Una formulazione che combina pioglitazone e metformina ha ricevuto recentemente autorizzazione all’immissione in commercio in alcuni paesi, suggerendo una tendenza verso la riduzione della politerapia proprio grazie alle associazioni [1].
I TZD sono agonisti del recettore nucleare PPARγ, che è prevalentemente espresso nel tessuto adiposo. Questi farmaci sono in grado di ridurre la liberazione di acidi grassi non esterificati, di citochine infiammatorie, quali il TNFα, e di resistina nel plasma. Inoltre essi stimolano il rilascio di adiponectina, un mediatore con potere antinfiammatorio, dal tessuto adiposo. Il naturale risultato di tali cambiamenti è una riduzione della resistenza insulinica nel muscolo e nel fegato e la mitigazione degli stati pro-aggreganti e pro-infiammatori [2,3].
Per quanto riguarda le reazioni avverse riportate in letteratura a carico dei TZD, queste sono analoghe per tutti i principi attivi e comprendono aumento di peso, infezioni delle vie respiratorie superiori, cefalea e ipoglicemia. Sono stati riportati alcuni casi di ritenzione idrica ed edema con conseguenti complicazioni a carico del cuore e dei polmoni. Non sono note interazioni dei TZD con altri farmaci ipoglicemizzanti [4].
La miopatia farmaco-indotta e la rabdomiolisi da TDZ sono reazioni avverse rare. Questi effetti indesiderati si presentano generalmente pochi giorni dopo l’inizio del trattamento, ma anche durante l’assunzione prolungata nel tempo. Il soggetto colpito presenta debolezza muscolare e/o mialgie. Si osserva anche un innalzamento dell’enzima CPK, fino a 10 volte il livello basale per la rabdomiolisi. Si può anche avere necrosi muscolare con comparsa di insufficienza renale causa potenziale di decesso.
Il primo caso di rabdomiolisi associato a trattamento con glitazoni è stato descritto nel 2000 per troglitazone, farmaco ritirato dal commercio per problemi di tossicità epatica [5]. Casi sporadici di aumento dei livelli di creatinfosfochinasi sono stati registrati in studi clinici condotti in pazienti affetti da diabete di tipo 2 trattati con pioglitazone nel 2003 [6,7] .Le informazioni attualmente disponibili in letteratura non consentono stime accurate di incidenza. Mialgia è ritenuta attesa con frequenza non comune in associazione al trattamento con rosiglitazone e sulfaniluree. Per pioglitazone l’artralgia è considerata attesa e frequente. Non sono riportate in scheda tecnica miopatie e/o aumento del CPK.
In letteratura sono descritti alcuni casi di aumento di creatinfosfochinasi (CPK) e miopatia associati a trattamento con glitazoni. Un caso di miopatia acuta (CPK: 6897 U/L) è stato osservato in un uomo di 75 anni trattato con rosiglitazione, metformina e fenofibrato [8]. Un altro caso descrive un aumento del CPK (746 U/L) in un paziente in trattamento con rosiglitazone con rechallenge positivo [9]. L’ultimo caso pubblicato (Marzo 2007) descrive un aumento CPK (1671 U/L) e mialgia in un paziente di 42 anni dopo 5 mesi di terapia con rosiglitazone con rechallenge positivo, effettuato 3 anni dopo il primo episodio [10].
Fattori di rischio potenziali identificati attraverso la valutazione dei casi pubblicati sembrano essere rappresentati da terapie concomitanti con fibrati, abuso di alcool, storia di aumento asintomatico di CPK, presenza di nefropatia o polineuropatie. Gli eventi più lievi sembrano risolversi con la sospensione del trattamento mentre nei casi più gravi (rabdomiolisi con complicazioni renali) può essere necessario ricorrere a diuresi forzata, idratazione ed anche emodialisi. Alcuni autori consigliano un monitoraggio periodico del CPK nei pazienti che potrebbe essere particolarmente indicato nei pazienti a rischio.
Tra il 2002 ed il 2007 nel database GIF sono state registrate 10 segnalazioni contenenti reazioni avverse che indicano una possibile tossicità muscolare associata all’uso dei glitazoni. I pazienti hanno un’età compresa tra 44 e 66 anni. Sono descritti per rosiglitazone 2 casi di aumento di CPK (615 U/L e 263 U/L, rispettivamente) entrambi con dechallenge positivo. Un caso di aumento di CPK (2574 U/L) e mialgia con dechallenge positivo è stato associato alla combinazione rosiglitazone + metformina. Per pioglitazone in monoterapia sono descritti un caso di aumento del CPK (337 U/L) associato a mialgia e per il quale è riportato dechallenge positivo; un caso di aumento CPK non specificato, proveniente da un trial clinico, con informazioni di dechallenge non disponibili in cui era presente una situazione di alterazione tiroidea che potrebbe aver contribuito all’evento; 3 casi di mialgia o crampi, due con dechallenge positivo ed uno non disponibile.
In nessuno dei casi descritti sono riportati farmaci riconosciuti come miotossici tra i concomitanti.