Osteonecrosi e bifosfonati nell’osteoporosi

I bifosfonati sono farmaci utilizzati in medicina per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso, ma i loro benefici si manifestano anche in altre condizioni patologiche come l’osteoporosi ed il morbo di Paget.
I principali effetti avversi che si possono verificare consistono in diarrea, nausea, dolori addominali, irritazione esofagea e gastrica. Negli ultimi anni vi sono stati diversi casi riportati in letteratura che suggeriscono una possibile correlazione tra utilizzo di bifosfonati e comparsa di osteonecrosi della mandibola. Nella maggior parte dei casi questo evento avverso si è verificato in pazienti oncologici che assumevano pamidronato e/o zoledronato per via endovenosa, ma alcune segnalazioni sono relative all’assunzione di tali principi attivi per via orale nel trattamento dell’osteoporosi [1].
Le lesioni della mandibola sono state evidenziate a seguito di una estrazione dentale (80% dei casi circa), di una infezione orale locale, dopo un trauma o spontaneamente. La maggior parte dei pazienti trattati con bifosfonati che hanno presentato una necrosi della mascella riceveva anche un trattamento chemioterapico e corticosteroideo. Altri fattori di predisposizione sembrano essere il mieloma multiplo o altri tumori maligni, un’igiene orale trascurata, ipoproteinemia, l’insufficienza renale da patologie o da farmaci.
L’osteonecrosi della mascella da bifosfonati si presenta solitamente con dolore a livello della mascella o dolore dentario in generale, esposizione dell’osso, alterazione della sensibilità e ricorrenti infezioni dei tessuti molli.
Ad oggi, le strategie per limitare questo effetto avverso prevedono l’uso discontinuo di bifosfonati, il trattamento a lungo termine con antibiotici, la terapia iperbarica e la chirurgia maxillofacciale, anche se l’intervento è difficoltoso dal momento che i bifosfonati colpiscono l’intero scheletro per cui può risultare impossibile localizzare i margini del tessuto osseo vitale. Le possibilità di guarigione sono estremamente basse e i medici dovrebbero prestare attenzione a questo nuovo tipo di effetto avverso dato dalla terapia con bifosfonati.
Il meccanismo con cui i bifosfonati determinano l’insorgenza di osteonecrosi della mascella (osteonecrosis of the jaws, ONJ) non è ben chiaro ma sembra possa essere implicata una carenza nel rifornimento di sangue. In condizioni fisiologiche infatti la mandibola e l’osso della mascella offrono alta resistenza all’insorgenza di infezioni portate dai microrganismi del cavo orale a seguito per esempio di estrazioni dentali o qualora un corpo estraneo (es. un impianto) venga inserito. Questa resistenza alle infezioni, unita ad un rapida capacità di guarigione, sembra essere permessa dall’elevato flusso sanguigno che interessa l’osso mandibolare e mascellare. I bifosfonati causano una marcata diminuzione del flusso sanguigno all’interno dell’osso. Questo effetto è stato a lungo tempo attribuito all’inibizione diretta della funzionalità osteoclastica data dai bifosfonati. Inoltre gli studi in vitro e quelli animali dimostrano che il pamidronato e in particolare lo zoledronato hanno effetti diretti antiangiogenetici sulle cellule endoteliali e ciò può contribuire all’effetto benefico da bifosfonati nei pazienti con metastasi ossee o mieloma. Tuttavia è probabile che questo non sia l’unico meccanismo alla base dell’osteonecrosi della mandibola. In conclusione, la diminuzione del turnover osseo, la relativa ischemia ossea, la chemioterapia e l’assunzione di glucocorticoidi sono fattori che posso favorire l’insorgenza di infezioni ossee e necrosi, soprattutto se i pazienti trattati con bifosfonati si sottopongono ad interventi di chirurgia dentale.
Il database del GIF contiene diverse segnalazioni di osteonecrosi da bifosfonati per e.v., ma anche alcune segnalazioni di osteonecrosi da bifosfonati per via orale. In particolare, 5 casi da alendronato (PRR 27,7;Ci 95% 11,7-65,5) e 1 caso da risedronato (PRR 17,0; CI 95% 2,3-125,9).
La tabella sottostante accorpa i preferred term “osteite”, “osteomielite” ed “osteonecrosi” per i vari bifosfonati in funzione della via di somministrazione.

Principio attivo	Mancante	EV	OS
acido alendronico			8
acido pamidronico		32
acido risedronico			1
acido zoledronico	1	62

Nel 2006 sono stati effettuati due studi clinici controllati il cui proposito è stato quello di determinare il profilo di sicurezza dei bifosfonati per via orale. Lo studio 1 ha valutato l’effetto dell’alendronato sull’osso alveolare. I pazienti (162 uomini e 173 donne di età compresa tra i 30 e i 79 anni per un totale di 335 soggetti) sono stati randomizzati a ricevere 70 mg di alendronato una volta a settimana o il placebo. Gli effetti dell’alendronato sulla salute e la sicurezza dell’osso alveolare sono stati valutati per un periodo superiore a 2 anni. Lo studio 2 è stato di tipo controllato, longitudinale, in singolo cieco ed ha valutato il successo dell’impianto in 50 pazienti (210 impianti): 25 pazienti hanno ricevuto bifosfonati mentre i restanti 25 erano i controlli. Il successo e la sicurezza degli impianti, inclusa l’incidenza di osteonecrosi della mandibola, sono stati valutati per almeno 3 anni. Nello studio 1, non sono stati osservati casi di ONJ in nessuno dei gruppi di trattamento. Inoltre è stato osservato un trend di diminuzione dell’incidenza delle infezioni/perdite dentali nel gruppo trattato con alendronato. Nello studio 2 non ci sono stati casi di ONJ in entrambi i gruppi e il successo degli impianti è stato superiore al 99%. Sulla base dei due studi clinici controllati, l’uso di bifosfonati orali non è stato associato con l’insorgenza di ONJ2.