I tanti farmaci di Artemisia
Artemisia, 84 anni, è in trattamento cronico con furosemide, valsartan/idroclorotiazide per un’ipertensione arteriosa, metotrexato da diversi anni (50 mg/settimana per via intramuscolare) per un’artrite reumatoide, allopurinolo (300 mg/die) per un’iperuricemia e alendronato (70 mg/settimana) per l’osteoporosi.
Nei primi giorni di ottobre dello scorso anno, dopo una visita neurologica per un sospetto decadimento cognitivo, Artemisia viene posta in terapia con venlafaxina 75 mg/die. A metà mese viene ricoverata in ospedale per sincope, febbre e sospetta infezione delle vie urinarie per cui inizia un trattamento con ciprofloxacina (500 mg 2 volte al giorno per 6 giorni).
Alla fine del mese di ottobre Artemisia viene rimandata a casa.
Per la comparsa di una progressiva inappetenza con astenia marcata, rallentamento psicomotorio e comparsa di vertigine, a metà novembre viene però nuovamente ricoverata in ospedale. La TC encefalo e la visita otorinolaringoiatrica non rilevano patologie in atto; gli esami ematici mostrano invece una leucopenia (globuli bianchi 0,3x109/l), una trombocitopenia (12.000/mm3) e un rialzo della PCR. Viene impostata una terapia antibiotica con piperacillina/tazobactam (2,25 g ogni 8 ore, modificando il dosaggio in funzione della clearance della creatinina). La donna viene inoltre trattata con fattori di stimolo delle colonie granulocitarie, con adeguato supporto nutrizionale e proteico endovenoso.
Le condizioni generali continuano, però, a peggiorare e ad aggravarsi con manifestazioni di sanguinamento orale e la comparsa di ecchimosi sparse prevalentemente agli arti inferiori. La donna viene pertanto sottoposta a un agoaspirato midollare che risulta essere “ipocellulare con note displastiche, con pancitopenia verosimilmente iatrogena”. Sulla base dell’esame viene aggiunto in terapia il metilprednisolone per via endovenosa (40 mg al giorno). Gli esami ematochimici continuano a rilevare una pancitopenia grave (piastrine 5.000/mm3) e persistente, non responsiva alla terapia. Secondo le ultime informazioni disponibili, le condizioni generali della paziente sono progressivamente peggiorate con la comparsa di sopore e graduale incremento nel numero e nell’estensione delle ecchimosi.
Il primo caso nella Rete nazionale di farmacovigilanza
Nel caso di Artemisia il medico curante ha segnalato al responsabile di farmacovigilanza della ASL referente una sospetta reazione avversa da venlafaxina e/o da ciprofloxacina. La scheda tecnica della venlafaxina riporta come eventi avversi con frequenza non definita casi di trombocitopenia, agranulocitosi e pancitopenia. In letteratura a oggi è riportato un caso di agranulocitosi in seguito alla somministrazione del farmaco in una donna di 70 anni, rientrato totalmente con la sospensione del farmaco stesso.1
Tra gli effetti indesiderati rari della ciprofloxacina sono riportati casi di pancitopenia, leucopenia, agranulocitosi e depressione midollare; tali reazioni però si sviluppano dopo pochi giorni dall’inizio della terapia.2
Nell’eziologia della reazione avversa da farmaco segnalata, considerata la sequenza temporale degli eventi, da un punto di vista farmacologico si deve ipotizzare una compartecipazione del metotrexato nell’insorgenza della grave reazione avversa.
In letteratura sono riportati solo due casi in cui la somministrazione concomitante di ciprofloxacina e metotrexato, somministrati a bambini affetti da una patologia oncologica, ha determinato una grave interazione farmacocinetica che ha portato anch’essa ad una tossicità ematica.3 Da un punto di vista farmacologico è verosimile ipotizzare che la cosomministrazione di questi due farmaci abbia determinato nella donna in questione un incremento dei livelli plasmatici di metotrexato ascrivibile all’inibizione del trasporto tubulare renale del metotrexato da parte della ciprofloxacina, che ha condotto quindi a una depressione dell’attività del midollo osseo, con soppressione dell’ematopoiesi, leucopenia, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, eosinofilia, anemia, ipogammaglobulinemia, emorragie a varia localizzazione, setticemia, anemia aplastica, linfoadenopatie e disordini linfoproliferativi.
Nei pazienti in terapia con ciprofloxacina e metotrexato, soprattutto in quelli anziani, sarebbe importante monitorare i livelli plasmatici di metotrexato, in modo da poter valutare la posologia corretta.
Sebbene il metotrexato sia un farmaco di elezione per il trattamento dell’artrite reumatoide, solo recentemente sono stati riportati in letteratura segnali di possibili interazioni con la ciprofloxacina.4
Nella Rete nazionale di farmacovigilanza, dal 2001 al 31 dicembre 2012, le reazioni che coinvolgono l’apparato emopoietico da ciprofloxacina sono il 3,5% (del totale delle reazioni avverse da ciprofloxacina), quelle da venlafaxina il 10,5% (del totale delle reazioni avverse da venlafaxina) e quelle da metotrexato il 13,8% (del totale delle reazioni avverse da metotrexato); non è stata segnalata invece nessuna reazione da interazione tra ciprofloxacina e metotrexato, fatta eccezione per il caso sopra descritto, che risulta essere il primo.
- J Clin Psychopharmacol 2000;20:490-1. CDI #nnn#
- Product Information: Cipro(R), ciprofloxacin hydrochloride tablets, ciprofloxacin oral suspension. Bayer Pharmaceuticals Corporation, West Haven, CT, 10/2004.
- J Pediatr Hematol Oncol 2002;24:321-2. CDI NS
- Médecine et maladies infectieuses 2013;43:35-41. CDI #nnn#
Andrea Nisic1, Laura Spoldi1, Marco Gambera1, Carla Carnovale2, Valentina Perrone2, Stefania Antoniazzi2 e Sonia Radice2
1 Servizio Farmaceutico ASL Bergamo
2 Unità Operativa Farmacologia Clinica, Servizio di Farmacovigilanza, Ospedale Universitario L. Sacco, Milano