Ticlopidina e gravi reazioni ematiche ed epatiche

Il profilo di rischio della ticlopidina, in particolare per le reazioni epatiche ed ematologiche, è stato più volte affrontato sia dal bollettino FOCUS che dai resoconti del GIF. Riproponiamo la problematica anche questa volta, correndo il rischio di apparire ripetitivi. D’altra parte, pur sapendo che i dati della segnalazione spontanea non sono in grado di dare una indicazione precisa dell’incidenza di una reazione, il numero di segnalazioni che continuiamo a ricevere e i dati di prescrizione del farmaco, che sono in aumento, crediamo rendano necessario evidenziare ancora una volta la necessità di un corretto utilizzo di questo farmaco.
Ricordiamo che la ticlopidina è da utilizzare secondo le indicazioni della CUF (nota n. 9) già ribadite più volte.
Ricordiamo altresì che il rapporto rischio/beneficio così come il rapporto costo/beneficio è decisamente a favore dell’acido acetilsalicilico a basse dosi rispetto alla ticlopidina. I pazienti che comunque ricevono ticlopidina devono essere monitorati clinicamente ed ematologicamente per valutare il rischio di gravi reazioni ematologiche ed epatiche. In presenza di un segnale di questo tipo il farmaco deve essere immediatamente sospeso.

Reazioni ematiche Nel corso del 2003 sono arrivate al GIF 18 segnalazioni di reazioni ematologiche da ticlopidina (due di queste ad esito fatale) tra cui due agranulocitosi e una aplasia midollare.

Reazione (preferred term)	N. segn.
AGRANULOCITOSI	24
ANEMIA	5
ANEMIA EMOLITICA	2
ANEMIA EMOLITICA CON TAD NEGATIVO	1
ANEMIA MEGALOBLASTICA	1
APLASIA MIDOLLARE	9
DEPRESSIONE MIDOLLARE	4
EMATOMA	5
EMORRAGIA NS	1
EPISTASSI	2
GRANULOCITOPENIA	34
LEUCOPENIA	53
LINFADENOPATIA	2
LINFANGITE	1
LINFOPENIA	1
PANCITOPENIA	6
PATOLOGIA MIELOPROLIFERATIVA	1
PORPORA	6
PORPORA TROMBOCITOPENICA	5
PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA	10
TROMBOCITOPENIA	30

Nel database del GIF sono presenti 397 segnalazioni di reazioni avverse da ticlopidina (69% gravi). Il 42% di queste riportano reazioni ematologiche. Su un totale di tredici reazioni fatali da ticlopidina undici sono dovute a reazioni ematologiche.
La tabella soprastante elenca le reazioni ematologiche attualmente presenti nel database del GIF
Le gravi reazioni ematologiche riportate comprendono reazioni come l’aplasia midollare (9 casi) o l’agranulocitosi (24 casi) che vengono citate in letteratura come molto rare.

Reazioni epatiche Nel 2003 sono state riportate nella banca dati del GIF 11 segnalazioni di reazioni epatiche da ticlopidina (26% delle segnalazioni totali del farmaco), di cui 6 chiaramente riferibili ad epatite colestatica. Tali reazioni sono comparse tutte in soggetti di età superiore a 60 anni, in corso di terapia per patologie cerebro e cardio-vascolari; la reazione è insorta dopo un periodo di trattamento variabile da 1 a 3 mesi ed in tutti i casi è stata necessaria l’ospedalizzazione dei pazienti.
La tabella sottostante elenca le reazioni epatiche da ticlopidina presenti nella banca dati:

ADR (preferred term)	N. segn.
BILIRUBINURIA	1
COLANGITE	1
COLECISTI: PATOLOGIE	1
DANNO EPATOCELLULARE	4
ENZIMI EPATICI: AUMENTO	13
EPATITE	14
EPATITE COLESTATICA	27
FUNZIONE EPATICA ALTERATA	7
GAMMA-GT: AUMENTO	4
ITTERO	4
SGPT: AUMENTO	1

In totale sono 27 le epatiti colestatiche.
In base ai dati presenti in letteratura, la colestasi rappresenta circa l’1% di tutte le reazioni avverse da ticlopidina. La sintomatologia riferisce dolore addominale, urine scure e prurito. La comparsa dei sintomi si ha generalmente dopo 3-6 settimane dall’inizio della terapia anche se talune reazioni si sono presentate a distanza di 6 mesi.
La sintomatologia presenta una durata variabile da 10 giorni a 4 settimane dopo la sospensione della terapia.
Il meccanismo d’insorgenza dell’epatite colestatica da ticlopidina è sconosciuto; in un unico caso, la letteratura riporta la presenza di anticorpi antinucleo nel siero di un paziente di 57 anni, che ha sviluppato epatite colestatica dopo 3 settimane di trattamento, suggerendo una possibile genesi autoimmune.