Danno renale da dronedarone

Oltre all’aumento della creatininemia il farmaco può causare casi di insufficienza renale acuta.

Il dronedarone è un antiaritmico approvato dall’EMA nel 2009 per il trattamento di alcune forme di fibrillazione atriale.1 Nel rapporto scientifico dell’EMA a sostegno della sua autorizzazione al commercio si dichiara che il farmaco è meno efficace ma più sicuro dell’amiodarone.

Profilo di sicurezza

L’esperienza premarketing del dronedarone non aveva fatto emergere rischi di tossicità polmonare, epatica, oculare e a carico del sistema nervoso centrale, facendo ben sperare rispetto al profilo meno favorevole dell’amiodarone. Dopo la sua commercializzazione, il farmaco è stato però associato a gravi problemi di sicurezza epatica2 e polmonare3, motivo che ha indotto l’EMA ad avviare nel 2011 una revisione del suo rapporto beneficio/rischio. Inoltre, nel luglio 2011 lo studio clinico PALLAS (condotto su pazienti con fibrillazione atriale permanente) è stato interrotto a causa di un eccesso di gravi reazioni avverse cardiovascolari nei pazienti trattati con dronedarone rispetto al placebo. Sebbene il dronedarone non sia stato autorizzato per l’indicazione oggetto dello studio PALLAS, l’EMA ha esteso la propria revisione in corso, così da valutare anche la sicurezza cardiovascolare e pubblicando gli esiti nel settembre 2011,4 con restrizioni d’uso e raccomandazioni di sicurezza.

Che cosa c’è di nuovo?

Dall’analisi periodica delle schede di segnalazione spontanea contenute nella Rete nazionale di farmacovigilanza dell’AIFA, è emerso un segnale di sicurezza sul danno renale da dronedarone. Tale segnale è stato approfondito dal Centro Regionale di Farmacovigilanza dell’Emilia- Romagna che ha pubblicato un approfondimento in italiano5 e, insieme al Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia, un articolo sul British Journal of Clinical Pharmacology.6 Il Riassunto delle caratteristiche del prodotto del dronedarone riporta l’aumento della creatinina come unica reazione avversa renale, prevedendo un controllo prima e 7 giorni dopo l’inizio della terapia, con nuovamisurazione in caso di incremento della creatininemia. Quest’ultimo andrebbe incontro a plateau dopo 7 giorni di terapia, senza compromettere la funzionalità renale.
Sebbene uno studio condotto su soggetti sani abbiamostrato che il dronedarone, come l’amiodarone, inibisce parzialmente il trasporto tubulare della creatinina determinando quindi un aumento della creatininemia senza riduzione della funzione renale,7-8 il successivo studio PALLAS ha riportato una maggiore frequenza di reazioni avverse da farmaco renali nel gruppo del dronedarone. Nel dicembre 2011, l’EMA ha deciso di aspettare a prendere provvedimenti in merito per eseguire le prove necessarie a distinguere tra casi in cui l’incremento di creatinina sierica raggiunge una fase di plateau e casi in cui continua invece ad aumentare portando a un danno renale.9

I dati italiani

Al 31 dicembre 2011, la Rete nazionale di farmacovigilanza conteneva 55 segnalazioni sul dronedarone, 9 riguardavano reazioni avverse renali: 4 casi di insufficienza renale acuta, 2 di insufficienza renale e 3 di incremento della creatininemia. Tutte le segnalazioni sono state fatte damedici specialisti e ospedalieri (provenienti da varie regioni italiane) tra ottobre 2010 e dicembre 2011. L’età dei pazienti (6 femmine e 3 maschi) era compresa tra 61 e 84 anni. Nella maggior parte dei casi, la reazione avversa si èmanifestata entro 13 giorni (da 6 giorni a 2 mesi) dall’inizio della terapia.
Tranne in un caso, tutte le segnalazioni di insufficienza renale acuta e insufficienza renale hanno richiesto l’ospedalizzazione o il suo prolungamento.
In 7 casi, il dronedarone era l’unico farmaco sospetto. In 8 casi c’erano farmaci concomitanti al dronedarone, ma solo per 3 di essi il Riassunto delle caratteristiche del prodotto riportava l’insufficienza renale acuta come possibile reazione avversa.
Per tutte le segnalazioni, eccetto una, è stato riportato il miglioramento alla sospensione della terapia.
Com’è noto, le analisi sulla segnalazione spontanea possono generare segnali di allarme che, però, devono essere confermati con studi metodologicamente più complessi e attendibili. In questo caso, l’età avanzata dei pazienti, le comorbilità e i farmaci concomitanti potrebbero avere favorito la comparsa dell’insufficienza renale. D’altro canto, in gran parte delle segnalazioni il dronedarone era l’unico farmaco sospetto e la sospensione del trattamento ha comportato la regressione della reazione avversa, con ritorno della creatinina a valori normali. Infine, anche il numero dei casi (apparentemente esiguo) non è trascurabile se si tiene conto dei bassi consumi di questo farmaco (0,1 DDD/1.000 abitanti die)10 e della sotto segnalazione in farmacovigilanza. Il profilo di sicurezza del dronedarone èmolto critico e ancora in evoluzione. I dati di questa indagine si sommano ai problemi di sicurezza cardiovascolare, epatica e polmonare già noti e, oltre a deludere ulteriormente le aspettative iniziali su questo farmaco antiaritmico, suggeriscono la necessità di rivalutare nuovamente il suo rapporto rischio/beneficio.
In attesa di ulteriori prove, sarebbe opportuno eseguire un controllo dei fattori di rischio1 nei pazienti che iniziano una terapia con dronedarone e che prescrittori e utilizzatori ponessero attenzione anche alla possibile comparsa di insufficienza renale associata all’uso del dronedarone.