Cabergolina, pergolide e valvulopatia cardiaca

In questo semestre sono giunte molte segnalazioni di reazioni cardiache da pergolide e cabergolina. La tabella sottostante mostra l’attuale situazione di queste reazioni nella banca dati GIF.
Tra queste reazioni molte sono segnalazioni di insufficienza valvolare.

Principio attivo	reazione	N. segn
cabergolina	EDEMA DECLIVE	1
cabergolina	FIBROSI ENDOCARDICA	1
cabergolina	INSUFFICIENZA CARDIACA	1
cabergolina	INSUFFICIENZA MITRALICA	7
cabergolina	IPERTENSIONE	1
cabergolina	IPOTENSIONE	2
cabergolina	PERICARDITE	1
cabergolina	VALVOLA AORTICA: INSUFFICIENZA	6
pergolide	FIBROSI ENDOCARDICA	1
pergolide	INSUFFICIENZA MITRALICA	1
pergolide	PERICARDITE	1
pergolide	VALVOLA AORTICA: INSUFFICIENZA	2

La pergolide e la cabergolina sono agonisti dopaminergici derivati dell'ergot indicati per il trattamento dei segni e dei sintomi del morbo di Parkinson in monoterapia o in aggiunta alla levodopa/carbidopa.
Negli ultimi 15 anni si stima che circa 1,7 milioni di pazienti affetti dalla malattia di Parkinson sono stati trattati, in particolare con la pergolide. Tra gli effetti avversi di tali farmaci sono comprese le reazioni fibrotiche di tipo retroperitoneale, pleurica e pericardica che rappresentano eventi avversi molto rari ma ben noti.
Negli ultimi tempi hanno destato particolare attenzione le reazioni fibrotiche a carico delle valvole cardiache (aortica, mitralica e tricuspide).
Anche se i meccanismi che conducono alla fibrosi valvolare sono sconosciuti e, a tale proposito esistono in letteratura pareri contrastanti, è stato ipotizzato che queste reazioni possano essere un effetto di classe, attribuendo la lesione fibrotica agli elevati livelli di serotonina e all’interazione con il recettore per la serotonina 5-HT2B, particolarmente espressi nei fibroblasti a livello valvolare. L’esame istologico delle valvole ha dimostrato la presenza di lesioni simili a quelle descritte nei tumori carcinoidi e riportate anche con l’uso di metisergide, ergotamina e soppressori dell’appetito come la fenfluramina e la desfenfluramina (molecole non più in commercio).
Sulla base del numero di segnalazioni post-marketing e dei dati provenienti dalle pubblicazioni scientifiche più recenti, è stato individuato che le valvulopatie si sviluppano con maggiore frequenza durante la terapia con pergolide, anche se l’incidenza di queste reazioni non è nota.
Un dosaggio quotidiano elevato e/o un’esposizione prolungata aumenta il rischio di danno valvolare, in ogni caso la posologia quotidiana non deve essere superiore a 5 mg.
I sintomi di una valvulopatia cardiaca possono variare in base alla valvola danneggiata e alla severità della lesione fibrotica. Nella maggior parte dei casi il danno valvolare non comporta la manifestazione di nessun sintomo specifico (casi asintomatici), in quanto il cuore si adatta ad un aumento di carico di lavoro. In altri casi, i sintomi possono comparire improvvisamente o protrarsi per un lungo periodo di tempo; una diagnosi precoce può servire ad evitare l’intervento chirurgico necessario per la sostituzione valvolare.
I medici prima di prescrivere la pergolide dovrebbero seguire alcuni accorgimenti al fine di garantire la sicurezza dei pazienti:

• prima di iniziare il trattamento i pazienti devono essere avvisati del rischio di valvulopatia;
• dovrebbero effettuare un esame globale cardiovascolare, se è necessario bisogna effettuare un controllo clinico appropriato, in particolare un’ecocardiografia è indicata al fine di rilevare lo sviluppo di un danno valvolare o di una fibrosi;
• effettuare dei controlli periodici, la frequenza dovrà essere determinata singolarmente per ogni paziente, in funzione dei segni e dei sintomi di valvulopatia e di fibrosi;
• se viene diagnosticata una valvulopatia, bisogna sospendere la terapia con pergolide, evitando la brusca sospensione poiché potrebbe causare allucinazioni, sindrome confusionale ed è quindi consigliato ridurre progressivamente il dosaggio del farmaco.

Anche la cabergolina è un derivato dell’ergot. Attualmente, nella banca dati MicroMedex e nella stessa scheda tecnica del farmaco non sono riportate segnalazioni associate a valvulopatia, né esistono casi pubblicati in letteratura ad eccezione della recentissima segnalazione di un case report di un paziente di 74 anni che in seguito all’assunzione di cabergolina aveva manifestato sintomi e segni della valvulopatia come dispnea severa, edema degli arti inferiori, alterazioni del ritmo cardiaco e presenza di un soffio all’auscultazione.
Gli esami clinici hanno confermato la presenza di lesioni fibrorestrittive della valvola mitrale associata al rigurgito valvolare, e gli stessi autori concludono che la cabergolina è stata molto probabilmente responsabile dello sviluppo della valvulopatia in questo paziente.