Bupivacaina e inefficacia del farmaco

Nel corso del primo semestre 2005 sono pervenute al GIF 9 segnalazioni di medicina inefficace relativamente al principio attivo bupivacaina (tredici segnalazioni nel totale della banca dati).
La bupivacaina è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata d’azione. L’anestesia indotta dalla bupivacaina dura, a seconda delle condizioni d’impiego, da 4 a 20 ore. Al termine dell’anestesia vera e propria, perdura a lungo una diminuzione della sensibilità dolorifica che consente di ridurre sensibilmente, nelle 24 ore successive, la somministrazione di analgesici.
Il meccanismo d’azione della bupivacaina, come per gli altri anestetici locali, prevede il blocco, transitorio e reversibile, della conduzione nervosa, modificando la propagazione del potenziale d’azione a livello dell’assone. La bupivacaina può essere impiegata in vari tipi di anestesia periferica: infiltrazione locale, tronculare, loco-regionale, blocco simpatico, peridurale sacrale, spinale subaracnoidea.
Delle segnalazioni giunte al GIF, 8 provengono dalla medesima regione, il Friuli Venezia Giulia, e appartengono anche allo stesso lotto. In 7 casi l’anestesia era di tipo subaracnoideo, mentre le indicazioni per le quali si era resa necessaria erano varie: artroprotesi al ginocchio, parto cesareo, ernia inguinale, ecc. Questo farebbe presupporre un difetto di fabbricazione del lotto, tuttavia è bene considerare che in letteratura sono riportati alcuni casi di mancata anestesia dopo somministrazione di bupivacaina.
Nel 1988 il Dipartimento di anestesiologia dell’Oden University Hospital in Danimarca aveva confrontato l’efficacia dell’anestesia a seguito di somministrazione di bupivacaina per via epidurale o subaracnoidea in caso di taglio cesareo. Da tale studio era emerso che entrambe le tecniche avevano determinato una buona analgesia durante l’intervento tranne che per 4 pazienti. In 3 donne del gruppo sottoposto ad anestesia spinale e in una del gruppo con somministrazione epidurale di bupivacaina non era stato raggiunto un livello adeguato di analgesia prima dell’intervento (1).
Un case-report del 2002 riporta un fallimento ripetuto di analgesia epidurale riscontrato in una donna di 44 anni, che era stata sottoposta a un intervento all’intestino. Dopo aver escluso un malfunzionamento o un inserimento non corretto del catetere epidurale, attraverso una risonanza magnetica, è stata diagnosticata alla paziente una lipomatosi epidurale asintomatica, che gli autori ritengono potrebbe essere associata al fallimento della terapia (2).
Per quanto riguarda la bupivacaina iperbarica, ovvero preparazioni in cui il peso specifico della soluzione di bupivacaina è aumentato tramite l’aggiunta di glucosio, la causa di un eventuale inefficacia del farmaco può essere ricercata in altri fattori.
In uno studio nel quale veniva esaminata l’efficacia della bupivacaina intratecale in infusione continua, Eric Buchser e colleghi avevano osservato una risposta al farmaco del tipo “tutto o nulla”. Tuttavia l’aggiunta di piccole dosi di farmaco in bolo durante l’infusione continua determinava un notevole controllo del dolore. Questo ha fatto ipotizzare, che nel caso di soluzioni iperbariche, la velocità di somministrazione del farmaco possa rappresentare un fattore determinante per l’analgesia (3). Inoltre c’è da considerare, nel caso di soluzioni iperbariche, anche l’influenza della forza di gravità sulla distribuzione, che potrebbe accentuare i rischi di fallimento dell’anestesia spinale, ovvero di un blocco inadeguato rispetto alle esigenze chirurgiche.
Infine va sottolineato che la monografia della bupivacaina iniettabile riporta che “sebbene le soluzioni allo 0,25 % e allo 0,5% producano un adeguato blocco sensoriale, non determinano un rilassamento muscolare completo […], tuttavia dosi ripetute aumentano il grado del blocco motore” (4).
Nel corso del secondo semestre del 2005 sono giunte molte nuove segnalazioni. Attualmente nell’intero database sono presenti 36 segnalazioni associate alla bupivacaina. Queste includono 16 segnalazioni di “medicina inefficace”, 3 segnalazioni di risposta terapeutica ridotta e 2 di effetto terapeutico inatteso.
Dopo le 8 segnalazioni di inefficacia pervenute dal Friuli Venezia Giulia nel corso del primo semestre 2005, nel corso del secondo ne sono giunte 3 dall’Emilia Romagna, 2 dal Veneto e 4 dalla Sicilia.
Nel “Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program” database, che raccoglie segnalazioni di reazioni avverse registrate in Canada dal 1965, sono presenti numerose segnalazioni aventi come farmaco sospetto la bupivacaina. La maggior parte delle segnalazioni sono relative a casi di mancata efficacia del farmaco e, come per le segnalazioni italiane, vi sono segnalazioni per diversi dosaggi di bupivacaina e per svariate vie di somministrazione (intratecale, subaracnoidea ed epidurale) (vedi www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/databasdon/index_e.html accesso effettuato il 14/05/2006).
Nel mese di aprile 2006 il problema della mancata efficacia da bupivacaina, in particolare nell’associazione con il destrosio per l’anestesia spinale nel taglio cesareo, è stato sollevato dal Centro nazionale di farmacovigilanza del Sud Africa. Nessuna pubblicazione è però al momento disponibile.