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Mercoledì, Dicembre 1, 2004
Amoxicillina con e senza acido clavulanico e reazioni epatiche
- 68% (106) di sesso maschile;
- più del 50% di età superiore ai 60 anni;
- 3 di questi pazienti con anamnesi positiva per patologie epatiche. Un altro studio del 1992 stima che il rapporto maschi/femmine sia di 4 a 1 (2). Sembra che la reazione insorga entro la prima settimana di terapia o alla 3-4 settimana di trattamento e può presentarsi in forma epatocellulare, colestatica e mista (la più frequente); la regressione dei sintomi avviene nella maggior parte dei casi entro 25 giorni dalla sospensione del farmaco (1). Dei 314 casi riportati sull’Australian Adverse Drug Reaction Bulletin (3), 9 hanno avuto esito fatale.
L’incidenza di reazioni epatiche da amoxicillina è di 0,3 casi ogni 10.000 prescrizioni, mentre quella dell’associazione con il clavulanato è di 1,7 casi. Il rischio sembra aumentare con il prolungamento della terapia e con l’età fino ad 1 caso ogni 1000 prescrizioni di amoxi-clavulanico (4). Sembra che la terapia concomitante con altri farmaci potenzialmente epatotossici possa aumentare il rischio (1). Non è ancora chiaro il meccanismo con il quale l’amoxi-clavulanico possa causare epatite. Viene ipotizzato un meccanismo immunomediato (5), e l’evidenza di una maggiore incidenza con il prolungamento della terapia potrebbe far pensare ad un accumulo di alcuni metaboliti tossici che aumenterebbero la capacità immunizzante del farmaco (2,6). Il contributo di ogni singolo composto non è comunque ancora stato chiaramente definito. Un case report pubblicato in letteratura (7) riporta il caso di un paziente che, avendo in passato manifestato un’epatotossicità da amoxi-clavulanico, all’assunzione ripetuta di amoxicillina, non ha manifestato alcuna alterazione epatica.
Nel database dell’OMS sono riportate 758 reazioni epatiche da amoxicillina su un totale di 24606 (3,1%). Tra queste 156 epatiti e 73 epatiti colestatiche. Le reazioni epatiche da amoxi-clavulanico sono 112 su un totale di 808 (13,9%), inclusi 13 epatiti e 26 epatiti colestatiche.
Molti dei casi presenti nel database del GIF avvenivano in pazienti che assumevano altri farmaci, fra i quali paracetamolo, azitromicina e claritromicina, notoriamente epatotossici.
La sproporzione tra le segnalazioni di reazioni epatotossiche legate all’amoxicillina rispetto all’amoxi-clavulanico è sottolineata anche in questo caso dai dati di consumo riportati in precedenza, che mostrano valori non distanti tra i due farmaci.
I dati di spesa farmaceutica italiani (8) mostrano come l’amoxi-clavulanico nel 2003 sia stato il 5° farmaco per spesa (in aumento rispetto agli anni precedenti) ed il primo antibiotico per numero di prescrizioni (+16% rispetto al 2002), inversamente a quello che accade per l’amoxicillina (13° antibiotico nel 2003, -5,2% delle prescrizioni rispetto al 2002); si raccomanda di ponderare attentamente la prescrizione dell’associazione con l’inibitore delle beta-lattamasi in pazienti con fattori di rischio per l’insorgenza di disturbi a carico del fegato od in trattamento con altri farmaci potenzialmente epatotossici. Ricordiamo infine che l’Italia ha in generale un tasso di resistenza antibiotica, ad eccezione dei patogeni responsabili di infezioni cutanee (9), tra i più bassi del mondo (10,11).
Bibliografia:
- Gresser U. Amoxicillin-clavulanic acid therapy may be associated with severe side effects – review of the literature. Eur J Med Res 2001; 6: 139-149.
- Larrey D et al. Hepatitis associated with amoxicillin-clavulanic acid combination: report of 15 cases. Gut 1992; 33: 368-371.
- Australian Adverse Drug Reactions Bulletin Vol 15, No. 2; May 1996 1-4
- Nathani M.G., et al. An Unusual Case of Amoxicillin/Clavulanic Acid-Related Hepatotoxicity. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1363-5.
- Ersoz G, et al. Severe toxic hepatitis associated with amoxycillin and clavulanic acid. J Clin Pharm Ther. 2001; 26: 225-9.
- Reddu RK, Brillant P, Schiff ER. Amoxycillin-clavulanate potassium-associated cholestasis. Gastroenterology 1989; 96: 1135-41.
- Stricker BH, Van Den Broek JWG, Keuning J, et al. Cholestatic hepatitis due to antibacterial combination of amoxicillin and clavulanic acid (Augmentin). Dig Dis Sci 1989; 34:1576–80.
- Osservatorio Nazionale sul consumo dei Farmaci. Rapporto 2003 pag 55-56. http://www.ministerosalute.it/medicinali/resources/documenti/osmed/rappo...
- Jones ME, et al. Epidemiology and antibiotic susceptibility of bacteria causing skin and soft tissue infections in the USA and Europe: a guide to appropriate antimicrobial therapy. Int J Antimicrob Agents. 2003 Oct;22(4):406-19.
- Jones ME, et al. Rates of antimicrobial resistance among common bacterial pathogens causing respiratory, blood, urine, and skin and soft tissue infections in pediatric patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Jun;23(6):445-55. Epub 2004 May 20. 11.
- Jones ME, et al. In vitro susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis: a European multicenter study during 2000-2001. Clin Microbiol Infect. 2003 Jul;9(7):590-9.