Acido valproico, carbamazepina, oxcarbazepina, paroxetina e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Nel corso dello scorso anno sono arrivate alcune segnalazioni di sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) tutte riferite a farmaci del sistema nervoso centrale. La tabella sottostante elenca il numero di segnalazioni di SIADH per farmaci del sistema nervoso centrale:

Principio attivo	N. di segnalazioni
acido valproico	1
carbamazepina	3
citalopram	2
oxcarbazepina	1
paroxetina	3

Le manifestazioni cliniche della SIADH sono per lo più attribuibili all’iponatremia ed all’ipo-osmolalità serica. La gravità dei segni e dei sintomi dipende dal grado dell’iponatremia e dalla rapidità con la quale la sindrome si sviluppa. L’età avanzata è un fattore di rischio per la SIADH, così come l’uso di alcuni farmaci, in particolare vasopressina, diuretici tiazidici, clorpropamide, carbamazepina, antipsicotici, antidepressivi e FANS. Anche un’eccessiva assunzione di liquidi contribuisce ad aumentare il rischio. La SIADH iatrogena si risolve solitamente dopo la sospensione dei farmaci responsabili. In pazienti con iponatremia sintomatica sono richieste ulteriori misure, quali riduzione dell’assunzione di liquidi ed uso di furosemide; inoltre è essenziale un costante monitoraggio [1]. In genere, l’incidenza di iponatremia è maggiore fra i pazienti più anziani, probabilmente a causa di modifiche fisiologiche del trasporto d’acqua ed elettroliti correlate all’età [2]. Studi sui ratti suggeriscono che la serotonina è un possibile stimolante della secrezione di ADH [3]. Gli SSRI, come la paroxetina, che bloccano il reuptake della serotonina nel sistema nervoso centrale, possono contribuire allo sviluppo di iponatremia, in particolare nei pazienti anziani che hanno una aumentata ingestione di liquidi.
Il rischio di sviluppo di iponatremia è maggiore nelle prime 2 settimane di trattamento con paroxetina e non risulterebbe dose-dipendente. Pertanto, si raccomanda di monitorare la natremia prima e dopo 1 - 2 settimane dopo l’inizio del trattamento con un SSRI, in particolare nelle donne, nei soggetti con basso BMI. Livelli di sodio plasmatici al baseline pari o inferiori a 138 mEq/L aumentano il rischio di manifestare iponatremia iatrogena. Pazienti anziani in trattamento con un SSRI che mostrino letargia o confusione, andrebbero monitorizzati. Qualora si sviluppi iponatremia, è possibile continuare la terapia con SSRI purchè venga ridotto l’apporto giornaliero di liquidi [4]. In alternativa, è necessario sospendere il farmaco finchè i livelli di sodio non si normalizzano [5].
Anche la carbamazepina può causare iponatremia, generalmente nel corso dei primi 3 mesi di trattamento. Anche in questo caso essa può essere attribuita alla SIADH. Dati i suoi effetti antidiuretici, la carbamazepina è infatti stata usata con successo per trattare il diabete insipido centrale. I possibili meccanismi dell’effetto antidiuretico della carbamazepina includono un’alterata sensibilità all’osmolalità serica da parte degli osmo-cettori ipotalamici, ma non si può escludere un aumento della sensibilità dei tubuli renali all’ADH circolante. Analogo effetto ha manifestato l’oxcarbazepina, strutturalmente correlata alla carbamazepina. Nella maggior parte dei pazienti l’iponatremia è asintomatica. In casi rari è stata riportata intossicazione d’acqua che ha richiesto l’interruzione del trattamento [6].
Infine, per quanto riguarda l’acido valproico, sono stati riportati casi di iponatremia e di SIADH. Miyaoka et al. [7] hanno riportato il caso di un uomo di 62 anni che ha sviluppato SIADH durante un trattamento a lungo termine con valproato di sodio. L’iponatremia si associava a disorientamento, eccitazione psicomotoria e convulsioni tonico-cloniche con caratteristiche differenti da quelle per cui il farmaco era stato prescritto. Il paziente aveva interrotto il valproato cambiando terapia e dopo 18 mesi, il livello serico di ADH si era normalizzato ed erano scomparsi i sintomi di SIADH. Gli autori concludono che la SIADH era stata causata da un trattamento a lungo termine con valproato associato ad alterazioni del sistema nervoso centrale (atrofia ippocampale bilaterale).