Antiepilettici sotto osservazione

E’ noto che l’attività teratogena di un farmaco può emergere solo dopo la sua commercializzazione con studi epidemiologici prospettici o retrospettivi, la segnalazione di case report e i registri delle malformazioni. La trasferibilità in campo umano degli studi preclinici sull’animale ha infatti limiti evidenti. Questa rubrica vuole essere uno stimolo per neonatologi e pediatri a segnalare malformazioni congenite secondarie a possibili reazioni avverse da farmaco.

Gli studi epidemiologici sugli effetti fetali secondari all’assunzione materna di antiepilettici sono di difficile interpretazione, in quanto spesso la donna prende più farmaci e l’epilessia non controllata potrebbe di per sé causare malattie o malformazioni congenite[1]. In numeri precedenti di Focus Farmacovigilanza (vedi FOCUS STORY) si è già affrontata la questione degli antiepilettici in gravidanza, ma due recenti lavori, riguardanti una vecchia conoscenza, l’acido valproico, e una new entry, il topiramato, danno l’occasione per riparlarne.
E’ noto da tempo che l’assunzione di acido valproico in gravidanza è associata a un rischio attorno all’1-2% di difetti del tubo neurale[2]; è stata anche identificata un’associazione non casuale di alcuni segni e sintomi che va sotto il nome di Fenotipo della sindrome fetale da valproato[3]. Il valproato è l’antiepilettico con il maggior effetto teratogeno, sia in mono sia in politerapia: se la prevalenza di malformazioni nella popolazione generale è 1,62%, il rischio relativo di avere un figlio con malformazione congenita maggiore per una donna in terapia con valproato è di 7,3 (limiti di confidenza al 95% da 4,4 a 12,2, p<0,001)[4].
Un recente lavoro, che si riferisce alla sola ipospadia, quantifica il rischio relativo per la malformazione in 5,71 rispetto a un’incidenza della malformazione nella popolazione generale di 1,8 per 1.000 nati (p=0,003)[5]. La novità sta nell’aver corretto il dato per possibili fattori confondenti e nel modo diverso di porre il rischio, rispetto a un semplice dato percentuale. Le informazioni riguardanti gli effetti fetali secondari all’assunzione di topiramato, una molecola più recente, sono invece ancora in via di acquisizione: secondo i dati dello UK Epilepsy and Pregnancy Register, pubblicati su Neurology[6], tra i nati esposti al topiramato (178), in mono o politerapia, l’incidenza di malformazioni congenite maggiori è pari al 9,0% (limiti di confidenza al 95% da 5,6% a 14,1%), tra queste vengono segnalati quattro casi di labio/palatoschisi (2,2%) e quattro maschi con ipospadia (5,1% su 78 maschi); altri tre neonati maschi avevano una stenosi pilorica. Un altro lavoro segnala due casi di convulsioni neonatali ipocalcemiche, suggerendo la possibile interazione tra ipocalcemia e assunzione materna di topiramato[7]. Per quanto riguarda eventuali effetti del farmaco nel neonato, si raccomanda l’assunzione materna di vitamina K (10 mg/die) nelle ultime quattro settimane di gravidanza. Tale raccomandazione vale anche per altri anticonvulsivanti induttori degli enzimi epatici come fenitoina, fenobarbital, primidone e carbamazepina[8]. Non va dimenticato, infine, che l’acido folico, utile per tutte le donne in gravidanza per la prevenzione dei difetti del tubo neurale è mandatario per quelle che assumono farmaci antiepilettici.