Dal segnale alla pratica clinica

La farmacovigilanza è la scienza che si occupa della sicurezza dei farmaci usati nella pratica clinica quotidiana e che produce conoscenze sugli effetti avversi dei farmaci a livello sia individuale sia di popolazione. Queste conoscenze possono essere applicate nella pratica clinica per un uso più sicuro dei farmaci.
La ricerca condotta sulle molecole prima della loro commercializzazione è molto estesa, tanto che la maggior parte delle reazioni avverse viene riconosciuta in questi trial clinici e perciò inclusa nella scheda tecnica del prodotto una volta commercializzato. La ricerca clinica che precede la commercializzazione si limita però di solito a piccoli gruppi di pazienti selezionati. Quando il nuovo farmaco viene prescritto a molti pazienti nella pratica quotidiana possono emergere reazioni avverse relativamente rare, interazioni con altre molecole o effetti specifici per gruppi particolari di pazienti.
Dopo la tragedia della talidomide (Softenon/Distaval) negli anni sessanta, vennero introdotte legislazioni nazionali e internazionali mirate alla registrazione e al monitoraggio delle reazioni avverse da farmaci. Nei Paesi Bassi l’ente responsabile della raccolta e analisi delle segnalazioni spontanee di reazioni avverse da farmaci da parte di operatori sanitari e pazienti è il Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb, il quale informa le autorità sanitarie e i professionisti della sanità sui nuovi segnali importanti. Inoltre il Lareb cerca di coinvolgerli sempre di più nella farmacovigilanza in modo che siano motivati a segnalare le reazioni avverse da farmaci che osservano nella pratica quotidiana. Nel 2003 i Paesi Bassi sono stati il primo paese al mondo a consentire anche ai pazienti di segnalare le reazioni avverse da farmaci e questo tipo di segnalazioni è aumentato gradualmente di anno in anno.
Il Lareb valuta tutte le segnalazioni di reazioni avverse e informa con relazioni trimestrali le autorità regolatorie, sottolineando i segnali eccezionali. Sulla base delle segnalazioni ricevute possono essere prese le misure del caso. A volte la reazione avversa viene inserita nella scheda tecnica del prodotto, mentre in casi gravi le autorità regolatorie nazionali o europee (EMEA) possono decidere di ritirare il farmaco dal commercio. Le implicazioni che possono avere le segnalazioni spontanee di reazioni avverse emergono bene da alcuni esempi che vengono qui riportati.

Doxiciclina e onicolisi

Il Lareb ha ricevuto cinque segnalazioni riguardo alla foto-onicolisi associata all’uso di doxiciclina. I cinque pazienti usavano la medesima dose del farmaco (200 mg al giorno) come profilassi per la malattia di Lyme dopo un morso di zecca. In tutti i casi le unghie colpite erano state esposte al sole durante l’estate. Visto che lo stato di salute dei pazienti era relativamente buono, considerato che la somministrazione del farmaco era a scopo precauzionale, l’esposizione al sole era la causa più probabile dell’onicolisi, che era l’unica espressione di una reazione di fotosensibilità. In una pubblicazione del Lareb sul British Medical Journal nel 2004 si concludeva che i pazienti trattati con doxiciclina devono evitare l’esposizione al sole delle unghie subito dopo l’uso del farmaco[1].

Rofecoxib (Vioxx) e rischio cardiovascolare

Il rofecoxib è stato immesso in commercio nei Paesi Bassi nel 2000. Subito dopo il Lareb ha ricevuto cinque segnalazioni di morte per possibile causa cardiovascolare associata all’uso del farmaco. Sulla base di queste segnalazioni, il Lareb ha informato l’ente preposto alla valutazione dei farmaci e ha pubblicato questo possibile segnale nel Dutch Drug Bulletin nel 2001.2 Pochi anni dopo è stato dimostrato che i pazienti trattati con rofecoxib avevano un aumentato rischio rispetto ai soggetti trattati con placebo di eventi cardiovascolari, incluso infarto miocardico, ed eventi cerebrovascolari. Alla fine del 2004 il Vioxx è stato ritirato dal commercio dal produttore in tutto il mondo.

Cisapride e intervallo QT lungo

La cisapride è stata introdotta in commercio nel 1993 negli Stati Uniti con indicazione per la pirosi gastrica e il reflusso gastroesofageo. Nel 1996 una pubblicazione del New England Journal of Medicine segnalava 34 casi di torsioni di punta e 23 di allungamento del tratto QT in soggetti trattati con questo farmaco.3 In seguito all’articolo venne intrapresa un’azione regolatoria, controindicando la cisapride nei pazienti che usavano farmaci inibitori del suo metabolismo. Ciononostante il numero delle prescrizioni negli Stati Uniti continuava a crescere. Nel 1998 la controindicazione fu estesa a tutti i pazienti con una cardiopatia e ai pazienti in terapia con altri farmaci che allungano l’intervallo QT. Nel 2000 il produttore della cisapride ha ritirato il farmaco dal mercato negli Stati Uniti, mentre in Europa il suo uso è ora molto limitato.

Talidomide

Le conseguenze dell’uso della talidomide in gravidanza sono ben note in tutto il mondo. Appena divenne chiaro, verso la fine degli anni sessanta, che la talidomide aveva importanti effetti teratogeni il farmaco non fu più prescritto. Comunque alcuni decenni dopo la talidomide è ritornata alla ribalta per un uso limitato ai pazienti con mieloma multiplo. Questo esempio mostra l’importanza cruciale della valutazione individuale del rapporto rischi-benefici da parte del medico prescrittore.
Questi sono solo alcuni esempi per illustrare l’importanza dei case report per scoprire reazioni avverse non note, portando spesso a implicazioni regolatorie. La segnalazione spontanea di reazioni avverse può a buon diritto essere considerata indispensabile alla farmacovigilanza. L’acquisizione di conoscenze che viene dall’esperienza del singolo paziente è fondamentale e può essere usata per migliorare la terapia e la sicurezza d’uso del farmaco. Una maggiore consapevolezza tra medici e farmacisti rispetto alla comparsa delle reazioni avverse da farmaci e alle conseguenze cliniche potrebbe prevenire molte visite mediche non necessarie e ridurre i costi della sanità[4]. Ulteriori informazioni su questi e altri casi, oltre al database olandese completo, si possono trovare nel sito www.lareb.nl, che è ricco di informazioni in lingua inglese sulle varie reazioni da farmaci.