FANS e alterazioni mestruali

Nel database del GIF sono presenti otto segnalazioni di alterazioni del ciclo mestruale da FANS, di cui 5 segnalate nel 2003. Tre di queste sono associate al rofecoxib (due commentate nel numero si FOCUS di febbraio 2003 e nel resoconto del primo semestre), tre all’ibuprofene una alla nimesulide e una al celecoxib.
Nel database dell’OMS si registrano diversi casi di amenorrea imputabili all’uso di antiinfiammatori, quali diclofenac, ibuprofene, indometacina, rofecoxib, ketoprofene, celecoxib e naprossene.
Per alcuni antiinfiammatori (diclofenac, piroxicam e naprossene), sono stati già descritti in letteratura alcuni case-reports riguardanti alterazioni del ciclo mestruale [1-3].
I FANS sono frequentemente prescritti a donne in età fertile e il loro uso cronico è stato associato in letteratura alla possibile comparsa di infertilità reversibile nelle donne (4). Per trarre valutazioni conclusive sull’impatto degli antiinfiammatori sulla funzione riproduttiva sono comunque necessari ulteriori approfondimenti.
Il bersaglio farmacologico dei FANS è la cicloossigenasi (COX), che catalizza la sintesi di prostaglandine. La COX-2, uno dei due isoenzimi, è attiva nelle ovaie durante lo sviluppo follicolare. Dai risultati ottenuti su modelli animali, si ipotizza che l’inibizione della COX-2 possa inibire l’ovulazione, impedire il collasso follicolare e produrre la sindrome della mancata rottura follicolare (LUF), una condizione anovulatoria caratterizzata dai segni clinici dell’ovulazione ma senza rottura del follicolo e rilascio dell’ovulo.
Le prostaglandine prodotte dalla COX-2 sembrano essere coinvolte nella rottura del follicolo maturo, mediante mobilizzazione delle cellule della granulosa e della teca interna e mediante la formazione di enzimi proteolitici. A livello centrale, le prostaglandine promuovono la sintesi ed il rilascio di LH dall’ipofisi ed RH-LH dall’ipotalamo.
In ragione di quanto sopra riportato, è plausibile pensare che l’inibizione della COX risulti in una insufficienza follicolare ed ovulatoria. Da alcuni case-report e dai risultati delle sperimentazioni sugli animali, sono state evidenziate disfunzioni dell’ovulazione in seguito a somministrazione degli inibitori della COX-2 [5]. Da uno studio di Pall et al. [6], è stato osservato ritardo della rottura follicolare in 4 donne su 6 in terapia con rofecoxib 25 mg/die. E’ stato inoltre descritto in letteratura che l’indometacina è un potente inibitore dell’ovulazione mediante presunti meccanismi anti-apoptotici [7]. Dai risultati di un trial clinico randomizzato sull’effetto dell’ibuprofene sull’ovulazione, si è evidenziato che tale farmaco ritarda il collasso follicolare, ma solo in un piccolo gruppo di pazienti [8].
Le alterazioni del ciclo mestruale sono quindi eventi che potrebbero essere riconducibili, anche se raramente, all’uso di FANS. Tali reazioni non sono comunque descritte nel foglietto illustrativo di questi farmaci, dal momento che la maggior parte degli studi sono relativi a modelli animali. Pertanto è necessario approfondire ulteriormente la relazione di causalità farmaco-ADR.