Beta agonisti a lunga durata d’azione: il gioco vale la candela?

In età pediatrica l’uso di questi farmaci per l’asma non è indicato, e va anzi evitato se non come aggiunta ai corticosteroidi in caso ci sia una mancata risposta alla terapia in atto.

In un recente editoriale pubblicato sulle pagine del New England Journal of Medicine[1] Jeffrey Drazen e Paul O’Byrne riflettono sulla sicurezza dei farmaci beta agonisti a lunga durata d’azione rivolgendo la loro attenzione in particolare ai rischi per l’età infantile, commentando anche un articolo di prospettiva contenuto nello stesso numero della rivista[2].

La posizione dell’FDA

Nel dicembre 2008 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha ripreso in esame la sicurezza dei beta agonisti a lunga durata d’azione per via inalatoria sia negli adulti sia nei bambini.
Lo studio SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) era stato interrotto anzitempo per i gravi eventi avversi nei pazienti di colore e per la difficoltà nell’arruolamento[3]. I risultati pubblicati mostravano un rischio relativo elevato (4,37, estremamente significativo) di morte correlata all’asma nei pazienti a cui venivano somministrati i beta agonisti a lunga durata d’azione.
A seguito di questi risultati e di uno studio in fase 4 sul formoterolo, il Pulmonary Allergy Drugs Advisory Committee decise che i beta agonisti a lunga durata d’azione non andavano usati da soli, ma sia salmeterolo sia formoterolo potevano essere impiegati per il trattamento dell’asma insieme a un corticosteroide inalatorio.
Una metanalisi su 110 studi controllati e randomizzati condotta dai revisori dell’FDA sull’uso dei beta agonisti a lunga durata d’azione per l’asma, in una popolazione di 60.954 soggetti, l’11% dei quali adolescenti e il 6% bambini, concludeva che vi era un maggior numero di morti per asma, intubazioni od ospedalizzazioni (esito composito) nel gruppo che usava i beta agonisti a lunga durata d’azione da soli rispetto al gruppo che non ne faceva uso. Inoltre il rischio aumentava sensibilmente al diminuire dell’età dei soggetti trattati. Non vi era, invece, una differenza statisticamente significativa se i farmaci beta agonisti a lunga durata d’azione erano usati insieme ai corticosteroidi inalatori.

Le conclusioni degli autori

Alla luce di questi risultati, gli autori dell’editoriale invitano le autorità regolatorie a chiedere che venga condotto uno studio controllato nei bambini con numerosità adeguata per documentare i rischi e i benefici dei beta agonisti a lunga durata d’azione nel controllo dell’asma persistente sia da soli sia in associazione ai corticosteroidi inalatori. I benefici dei beta agonisti a lunga durata nel controllo dell’asma persistente, al momento attuale, non ne giustificano l’uso, se non nel fallimento dei corticosteroidi inalatori da soli a basso/medio dosaggio.
Le linee guida GINA[4], peraltro scritte da autori non indenni da conflitti d’interesse, nel trattamento dell’asma persistente sotto i 12 anni prendono in considerazione l’uso dei beta agonisti a lunga durata d’azione solo per i bambini nei quali i sintomi non vengono controllati con i corticosteroidi inalatori a dosaggio medio o basso. Si ribadisce, inoltre, che i glucocorticoidi inalatori sono i farmaci più efficaci per il controllo dell’asma e sono raccomandati per l’asma persistente a ogni livello di gravità.

Che cosa fare in pratica

Nella pratica clinica, del resto, i bambini con asma persistente non controllata dai glucocorticoidi inalatori sono rari e il ricorso ai beta agonisti a lunga durata d’azione non pare giustificato se non per casistiche selezionate.
Va, inoltre, sottolineato che il problema principale nell’asma infantile (diagnosi possibile solo dopo i 5 anni d’età) è il monitoraggio della malattia basato sulla clinica, sulla funzionalità respiratoria e sulla qualità della vita del bambino.
Nei bambini con asma persistente non rispondente ai glucocorticoidi inalatori, è fondamentale il ruolo del pediatra di famiglia, in collaborazione con il centro specialistico, nel coinvolgimento del bambino e della famiglia per il monitoraggio dei sintomi e per l’ottimizzazione della terapia, sia dell’accesso acuto sia della fase di mantenimento.
In attesa di altri studi, i pediatri devono porre particolare attenzione all’uso dei beta agonisti a lunga durata d’azione nei bambini, a fronte dei possibili rischi, e va ribadita la non ammissibilità del ricorso ai beta agonisti a lunga durata d’azione da soli, come peraltro sottolineato dalle linee guida.
La presenza in commercio di varie associazioni per via inalatoria di beta agonisti a lunga durata d’azione e glucocorticoidi non deve indurre il pediatra a saltare il necessario passaggio iniziale dell’uso del glucocorticoide da solo nella terapia di fondo, prima a basso dosaggio ed eventualmente poi a dosaggio superiore come raccomandato dalle linee guida. Nell’asma infantile è di fondamentale importanza investire più attenzione e risorse nell’educazione e nel coinvolgimento del bambino e della famiglia nella gestione della malattia e nell’ottimizzazione della terapia che viene prescritta in quanto molti insuccessi terapeutici sono dovuti a sottostima dei sintomi o a cattiva esecuzione della terapia inalatoria indipendentemente dal farmaco usato.