Inibitori di Janus chinasi e rischio di fratture ossee: un potenziale effetto di classe?

Un’analisi di disproporzionalità condotta sul database di farmacovigilanza dell’OMS, VigiBase, ha esplorato il profilo di sicurezza degli inibitori di Janus chinasi, suggerendo una possibile associazione tra il loro impiego e un aumento del rischio di fratture ossee, rischio finora riconosciuto solo per un principio attivo della classe.

Gli inibitori di Janus chinasi sono opzioni di trattamento indicate per una varietà di disturbi infiammatori e autoimmuni, tra cui spondiloartrite, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, psoriasi e dermatite atopica. Sebbene la loro azione farmacologica sia legata all’inibizione della via di segnalazione delle citochine, studi recenti hanno evidenziato effetti aggiuntivi, tra cui un impatto sul metabolismo osseo. Effetti che hanno sollevato preoccupazioni sui potenziali rischi a lungo termine per la salute delle ossa e che potrebbero contribuire a un’aumentata incidenza di fratture. 

L’obiettivo dello studio era quindi di analizzare le segnalazioni spontanee di fratture ossee associate all’uso di inibitori di Janus chinasi, per valutare un possibile effetto di classe a fronte dei dati limitati e dei risultati contrastanti degli studi clinici.

L’analisi ha incluso 122.037 rapporti individuali di sicurezza relativi a tofacitinib (Individual Case Safety Report, ICSR), 27.786 a upadacitinib, 14.616 a baricitinib, 830 a filgotinib e 350 ad abrocitinib. Complessivamente 2.987 (1,8%) rapporti hanno documentato una frattura ossea come reazione avversa, in particolare 2.198 (1,8%) relativi a tofacitinib, 634 (2,3%) a upadacitinib, 144 (1,0%) a baricitinib, decisamente in numero inferiore per farmaci di più recente approvazione come filgotinib (10 ICSR, 1,2%) e abrocitinib (1 ICSR, 0,3%).

Lo studio ha riscontrato una segnalazione sproporzionata di fratture ossee associate agli inibitori Janus chinasi rispetto agli altri farmaci presenti nel database (Reporting Odds Ratio – ROR 3,35, limiti di confidenza al 95% da 3,23 a 3,48), in particolare per upadacitinib (ROR 4,23, limiti di confidenza al 95% da 3,80 a 4,57), tofacitinib (ROR 3,34, limiti di confidenza al 95% da 3,20 a 3,48), filgotinib (ROR 2,24, limiti di confidenza al 95% da 1,11 a 3,94) e baricitinib (ROR 1,80, limiti di confidenza al 95% da 1,52 a 2,11). Le fratture documentate erano di varia natura con una prevalenza maggiore di fratture dell’anca, degli arti superiori e inferiori. I soggetti con una frattura ossea erano per lo più donne, anziani, spesso in trattamento con farmaci già associati a un aumentato rischio di fratture ossee, tra cui FANS (13,8%) e glucocorticoidi (12,6%).

I risultati di questo studio supportano le prove esistenti per il tofacitinib, per il quale l’Agenzia Europea per i Medicinali ha approvato, lo scorso settembre 2022, un aggiornamento del riassunto delle caratteristiche del prodotto per introdurre un’avvertenza sull’aumentato rischio di fratture. Nel contempo suggeriscono maggiore attenzione nei confronti degli altri inibitori Janus chinasi e sottolineano la necessità di ulteriori studi per stabilire una relazione causale conclusiva, in particolare per filgotinib e abrocitinib, i farmaci più recenti per i quali sono indispensabili dati aggiuntivi.