Clopidogrel e inbitori di pompa: un’associazione da evitare?

Due studi pubblicati in febbraio su JAMA[1] e sul Canadian Medical Association Journal[2] indicano che gli inibitori di pompa protonica, inibendo l’isoenzima 2C19 del citocromo P450, possono diminuire il processo di conversione del clopidogrel nella sua forma attiva riducendone così l’attività antiaggregante piastrinica. Ne consegue una maggior possibilità di reinfarto soprattutto nei soggetti sottoposti a rivascolarizzazione mediante stent. Nello studio di JAMA su 8.205 pazienti con infarto miocardico acuto in trattamento con clopidogrel quelli che assumevano contemporaneamente un inibitore di pompa a scopo preventivo gastrico avevano un aumento del rischio di recidiva a un anno del 29,8% (odds ratio 1,25, limiti di confidenza al 95% da 1,11 a 1,41); analogamente nello studio pubblicato sulla rivista canadese su 13.000 pazienti con infarto miocardico acuto ilrischio di recidiva a tre mesi era del 27% (odds ratio 1,27, limiti di confidenza al 95% da 1,03 a 1,57).
Il clopidogrel è assunto come profarmaco e viene trasformato nel fegato in forma attiva dal citocromo P450, con il ruolo preminente dell’isoforma 2C19. Gli inibitori di pompa, essendo a loro volta metabolizzati a questo livello, possono inibire l’attività di questo isoenzima, alterando le proprietà farmacoterapeutiche del clopidogrel. Tra questi farmaci solo il pantoprazolo, essendo metabolizzato da una sulfotransferasi e non dal citocromo P450, sembra non interferire con il metabolismo del clopidogrel.
Nella pratica clinica la nuova interazione dovrebbe indirizzare il medico nella scelta del pantoprazolo quale inibitore di pompa da associare a clopidogrel e acido acetilsalicilico (nei casi previsti dalla nota 1 AIFA). Resta da stabilire se siano da raccomandare test genetici (vedi box) o di funzione piastrinica e quali farmaci, come il prasugrel, possano essere utilizzati in alternativa quando vi sia una stretta indicazione all’uso di clopidogrel.

IL GENOTIPO AUMENTA IL RISCHIO

Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine3 ha identificato alcuni polimorfismi del citocromo P450 che determinano una perdita di funzione enzimatica, con conseguente ridotta bioattivazione e minore efficacia clinica del clopidogrel. Lo studio si compone di due parti: in una prima sono state valutate in 162 soggetti sani la concentrazione plasmatica del metabolita attivo del clopidogrel e la risposta farmacodinamica attraverso lo studio dell’aggregazione piastrinica; nella seconda sono stati valutati gli eventi clinici in 1.477 soggetti con infarto miocardico acuto sottoposti a rivascolarizzazione mediante stent nell’ambito di un confronto tra clopidogrel e prasugrel e per i quali era stato ottenuto un campione di DNA. La presenza di alleli determinanti una ridotta funzione del citocromo P450 (principalmente dell’isoenzima 2C19, individuati nel 30% dei soggetti studiati) si associava a una riduzione del 32,4% dell’esposizione al metabolita attivo del farmaco, a una maggiore aggregabilità piastrinica residua e a un incremento del rischio relativo di morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio e ictus (hazard ratio 1,53, limiti di confidenza al 95% da 1,07 a 2,19).