I farmaci antipertensivi in gravidanza

Questo è il secondo di una serie di articoli pubblicati da Focus Farmacovigilanza sulla prescrizione dei farmaci in gravidanza, il primo è consultabile qui: https://www.farmacovigilanza.eu/content/la-prescrizione-dei-farmaci-grav...

Il riscontro di ipertensione in gravidanza è oggi più frequente rispetto al passato, a causa dell’aumento dell’età materna al parto e delle relative patologie croniche concomitanti.¹ L’ipertensione in gravidanza può rappresentare una seria emergenza ostetrica ed è fra le prime cause di mortalità e morbilità materno-neonatale.^2-3
Le recenti linee guida dell’Associazione Italiana Preeclampsia (AIPE)⁴ del 2020 classificano i disordini ipertensivi in gravidanza in:

1. Ipertensione diagnosticata prima delle 20 settimane, che include:
   
   • ipertensione cronica
   • ipertensione da camice bianco
   • ipertensione mascherata (rilevabile solo con un monitoraggio Holter delle 24 ore)
2. Ipertensione diagnosticata dopo le 20 settimane che include:
   
   • ipertensione gestazionale
   • ipertensione transitoria
   • preeclampsia.

In Italia la frequenza di gravidanze complicate da ipertensione arteriosa varia dal 5 al 7% con una incidenza di preeclampsia dell’1-2% sul totale delle gravide e del 20-25% sul totale delle gravide ipertese. ^5-6
Nello specifico, l’ipertensione cronica interessa fino al 5% delle gravidanze, è più frequente nella razza nera e la sua prevalenza aumenta all’aumentare dell’età materna (0,6%-2% tra i 18 e i 29 anni e 4,6%-22,6% tra i 30 e i 39 anni.⁷
L’ipertensione gestazionale complica circa il 4% di tutte le gravidanze e il 15% delle gravidanze gemellari nelle popolazioni occidentali.⁷
La quota di donne affette da ipertensione cronica riveste notevole importanza in quanto il corretto inquadramento della paziente in fase preconcezionale è una delle migliori strategie di prevenzione del rischio materno-fetale.⁸ La pianificazione della gravidanza e il corretto invio della paziente a un team multidisciplinare consente di identificare l’eziologia della patologia ipertensiva e consigliare gli opportuni esami di laboratorio e strumentali. La valutazione della terapia farmacologica è uno step fondamentale del counselling: la prescrizione della terapia antipertensiva più efficace e sicura in gravidanza consente di migliorare l’esito materno-fetale ed è pertanto importante che il clinico sappia scegliere il farmaco appropriato per ogni paziente.⁹
Nel “Rapporto nazionale sull’uso dei farmaci in Italia”, a cura dell’Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali (OsMed),¹⁰ l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) descrive il profilo prescrittivo delle varie classi di antipertensivi nei trimestri prima, durante e dopo la gravidanza (Tabella 1 e Figura 1).

Tabella 1. Profilo prescrittivo dei principali antipertensivi nei trimestri prima, durante e dopo la gravidanza¹⁰

Figura 1. Prevalenza prescrittiva delle classi di ipertensivi prima durante e dopo la gravidanza¹⁰

La prevalenza d’uso degli antipertensivi in epoca preconcezionale si attesta all’1,2%, raggiunge una percentuale complessiva intorno al 2% in gravidanza, per poi passare al 2,9% nei mesi successivi al parto (Figura 1). Considerando l’utilizzo per trimestri, la prevalenza d’uso si mantiene pressoché costante nel periodo pre gravidanza, oscillando tra lo 0,76 e lo 0,74%, si riduce lievemente nel primo trimestre di gravidanza (0,69%) e poi inizia ad aumentare, passando dallo 0,71% del secondo trimestre all’1,41% del terzo trimestre, fino a raggiungere il picco del 2,4% nei primi tre mesi dopo il parto. Successivamente la prevalenza d’uso subisce un netto calo, anche se non raggiunge i livelli osservati nel periodo pre gravidanza.¹⁰
Dai profili prescrittivi illustrati nel Rapporto si evince che una quota di donne con ipertensione cronica in terapia farmacologica abbandona la terapia al test di gravidanza positivo, mentre una parte risulta esposta a farmaci non raccomandati.
Nel corso della gravidanza, la prevalenza prescrittiva si riduce lievemente dalla fase preconcezionale al primo trimestre, per poi aumentare progressivamente nel II e nel III trimestre. Questo andamento riflette, come indicato dall’analisi dei dati in base alla distinzione fra utilizzatrice prevalente e nuova utilizzatrice di farmaci, l’abbandono di terapia da parte di donne ipertese nel I trimestre e l’aumento di utilizzo in gravidanza, nelle donne in cui viene diagnosticato un disordine ipertensivo. L’abbandono della terapia interessa una quota non irrilevante di pazienti; nell’ambito delle utilizzatrici prevalenti, verosimilmente per lo più ipertese, la quota di non utilizzatrici di farmaci nei trimestri prima della gravidanza varia dal 38,7 al 40,5%, quota che si attesta invece al 59% nel I trimestre (Tabella 1): le pazienti ipertese senza terapia sono esposte a un rischio di crisi ipertensiva elevato, legato alla non assunzione farmacologica in gravidanza. Il dato riflette probabilmente una scarsa programmazione della gravidanza e quindi una perdita dell’opportunità di effettuare il counselling preconcezionale, attento in particolare alla patologia cronica presente e al suo trattamento.
Analizzando le prescrizioni delle diverse classi di antipertensivi nel I trimestre è possibile osservare che l’abbandono della terapia da parte di donne definite come utilizzatrici prevalenti riguarda farmaci non raccomandati in gravidanza (Tabella 1). Secondo il “Rapporto nazionale OSMED 2020 sull’uso dei farmaci in Italia”, la categoria di antipertensivi più utilizzati nella popolazione ipertesa italiana è quella degli ACE inibitori,¹¹ farmaci non di scelta in gravidanza, che espongono il nascituro a un rischio teratogeno e fetotossico rilevante.
In Tabella 1 la quota di donne utilizzatrici prevalenti che continua a utilizzare tali farmaci è probabilmente in parte imputabile allo stato gravidico ancora non noto; l’andamento del flusso prescrittivo mostra che il 60% delle prescrizioni di farmaci non raccomandati si concentra nel I trimestre, crolla al 2% nei trimestri successivi, per risalire all’11% dopo il parto.
Nelle donne nuove utilizzatrici, quindi pazienti con una diagnosi di ipertensione in gravidanza, la prescrizione di farmaci non raccomandati si attesta tra il 4 e il 5% sia in gravidanza sia nel post partum.
Nella Tabella 2 è riportato il profilo di rischio teratogeno e/o fetotossico delle principali categorie terapeutiche prescritte secondo il rapporto OSMED, affiancate dai relativi principi attivi. Sono stati esclusi i farmaci con prevalenza d’uso in gravidanza

Tabella 2. Profilo di rischio dei principali antipertensivi prescritti in gravidanza

In linea con il precedente articolo “La prescrizione dei farmaci in gravidanza in Italia”, pubblicato nell’aprile del 2020,¹² è stata riportata la valutazione del profilo di rischio a partire dalla classificazione australiana elaborata dalla Therapeutic Goods Administration (TGA),¹³ dalla banca dati di Teratologia e Tossicologia riproduttiva Reprotox,¹⁴ e da alcuni testi di riferimento come il Briggs¹⁵ e lo Schaeffer¹⁶. L’appropriatezza prescrittiva ha come presupposto la conoscenza puntuale dei farmaci di scelta in gravidanza e del profilo di rischio teratogeno e fetotossico di ciascuna classe di antipertensivi. Sulla base di queste considerazioni, si è ritenuto potenzialmente utile riportare il principio attivo di scelta per ciascuna categoria terapeutica riportata, secondo le linee guida AIPE 2020.⁴
Come accennato precedentemente tra i farmaci non raccomandati in gravidanza troviamo gli ACE inibitori e i sartani. Secondo alcuni studi l’assunzione nel I trimestre sembra essere associata a una maggiore incidenza di malformazioni congenite cardiovascolari e del sistema nervoso centrale,¹⁷ seppure secondo alcuni autori tale rischio sia legato alla patologia ipertensiva e non agli ACE inibitori^18-19. In ogni caso, a scopo cautelativo, è consigliabile già dalla fase preconcezionale sostituire la terapia con ACE inibitori e sartani con farmaci agonisti alfa 2 adrenergici, di scelta nel primo trimestre, come l’alfa metil dopa. Qualora la gravidanza non sia stata programmata è raccomandato sostituire appena possibile la terapia con ACE inibitori con farmaci di scelta in gravidanza.
Nelle donne esposte a questi farmaci nel II e III trimestre è necessario un attento monitoraggio clinico-ecografico fetale per valutare l’eventuale insorgenza della fetopatia, caratterizzata da insufficienza renale, oligoidramnios, contrattura delle articolazioni, ipoplasia polmonare e trombosi della vena cava.^20-21
Nel “Rapporto nazionale sull’uso dei farmaci in gravidanza”, nonostante le quote di inappropriatezza citate, la maggior parte delle prescrizioni mostra di essere aderente alle linee guida delle principali società scientifiche: i calcioantagonisti, insieme agli agonisti alfa-2 adrenergici, risultano essere i farmaci più prescritti in tutti i trimestri di gravidanza, così come dopo il parto (Figura 1). Nell’ipertensione in gravidanza il farmaco di prima scelta è l’alfa metil dopa, un agonista alfa 2 adrenergico efficace e di scelta.
Qualora la pressione non sia adeguatamente controllata dall’alfa metil dopa è consigliabile l’utilizzo dei calcioantagonisti o di un betabloccante, preferibilmente il labetalolo.^4,22 Questi ultimi, anche se correlati ad alcuni effetti collaterali a carico del neonato (per esempio bradicardia, ipoglicemia, problemi respiratori), hanno un’efficacia riconosciuta, per cui il loro uso è raccomandato.
Il calcioantagonista è anche il farmaco di prima scelta in puerperio, in quanto migliora la perfusione renale e la diuresi²³ e non aumenta il rischio di depressione puerperale, come l’alfa metil dopa²⁴.
In conclusione, si può affermare che in Italia l’appropriatezza prescrittiva in merito all’ipertensione in gravidanza è discreta e i farmaci di scelta in gravidanza sono noti alla maggior parte dei clinici, che li utilizzano correttamente. La principale area di miglioramento rimane soprattutto la programmazione della gravidanza delle donne in età fertile affette da patologia ipertensiva.