Prove di efficacia e sicurezza dei corticosteroidi nei pazienti con COVID-19

Diversi farmaci sono attualmente in fase di valutazione per il repurposing nel trattamento di COVID-19. Tra questi, i glucocorticoidi sono stati oggetto di particolare attenzione per i loro effetti antinfiammatori e immunosoppressori. Inoltre, questi farmaci sono stati ampiamente utilizzati nel trattamento di altre patologie strettamente correlate a COVID-19, come la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e la sindrome respiratoria medio-orientale (MERS).

Sembra che la raccomandazione per l’uso di corticosteroidi per il trattamento di COVID-19 sia associata alla gravità della condizione clinica e allo stadio della malattia. A seguito del parere favorevole da parte di diverse agenzie regolatorie internazionali (EMA¹, WHO², NIH³), l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha raccomandato l’uso di corticosteroidi in pazienti gravi che richiedono ossigenoterapia, in presenza o meno di ventilazione meccanica (invasiva o non invasiva)⁴.
Per quanto riguarda invece l’utilizzo dei corticosteroidi nel trattamento ambulatoriale di COVID-19 in fase precoce, le prove sono poche e le agenzie regolatorie non ne hanno raccomandato l’uso in queste condizioni (AIFA⁴, EMA¹, WHO², NIH³). Tuttavia, i corticosteroidi sono ampiamente utilizzati in ambito territoriale fuori dalle linee guida, con l’obiettivo di prevenire le complicanze associate a COVID-19.

Ruolo dei glucocorticoidi nell’infezione da SARS-CoV-2

Nei casi più severi, COVID-19 può sfociare in manifestazioni cliniche gravi quali la sindrome da distress respiratorio acuto (ADRS) e la sindrome da attivazione macrofagica (MAS), probabilmente associate a immunodisfunzioni e al rilascio incontrollato di citochine proinfiammatorie e chemochine. Inoltre, in pazienti affetti da COVID-19 sono stati riscontrati livelli elevati di fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, interleuchina (IL)-1, IL-10 e IL-6⁵, una condizione clinica nota come “tempesta citochinica”. Per contrastare questo fenomeno è stato proposto l’utilizzo dei glucocorticoidi che agiscono sul gene responsabile della trascrizione della fosfolipasi A2, inibendo il rilascio dell’acido arachidonico, precursore nella sintesi di prostanoidi e di proteine proinfiammatorie quali IL-1 e IL-6, bloccando la risposta infiammatoria.⁶

Quali prove su benefici e rischi dei glucocorticoidi?

Relativamente all’uso di corticosteroidi in pazienti COVID-19 gravi che richiedono ossigenoterapia, una recente metanalisi di 7 trial controllati e randomizzati ha rilevato benefici in termini di riduzione della mortalità a 28 giorni rispetto alla terapia standard o placebo.⁷
Una metanalisi di 21.350 pazienti affetti da COVID-19 ha mostrato che la mortalità complessiva dei pazienti COVID-19 che ricevevano corticosteroidi era più alta rispetto ai pazienti che non li ricevevano. La durata del trattamento con glucocorticoidi variava da 3 a 12 giorni.⁸
Un possibile razionale per il trattamento prolungato con glucocorticoidi (fino a oltre 10 giorni) dei pazienti con COVID-19 è la prevenzione della fibrosi post malattia⁹. Tuttavia, un ciclo di terapia di lunga durata può portare a scarsi risultati del trattamento.
È importante considerare il possibile effetto degli steroidi nelle condizioni procoagulanti dei pazienti con COVID-19, in cui anche il trattamento anticoagulante spesso non è sufficiente per prevenire le complicanze trombotiche riscontrate nei soggetti deceduti¹⁰. Poiché è stato dimostrato che il desametasone a un dosaggio di 6 mg al giorno tende ad aumentare le concentrazioni di fibrinogeno, è plausibile che i glucocorticoidi esogeni precipitino la trombosi clinica¹¹.
Inoltre, una terapia prolungata con corticosteroidi potrebbe contribuire alla cosiddetta “long-COVID-19 syndrome”, che si manifesta con affaticamento e sintomi psicologici, a cui potrebbero contribuire le reazioni avverse a steroidi come miopatia, debolezza neuromuscolare e sintomi psichiatrici¹².
I corticosteroidi sembrano quindi essere un’arma a doppio taglio nella lotta contro COVID-19 e devono essere usati con criterio. A oggi, non sono ancora stati pubblicati studi sull’efficacia e la sicurezza dei corticosteroidi nel trattamento dei pazienti COVID-19 non ospedalizzati. È stato registrato solo un trial controllato e randomizzato (ancora in corso) nel registro degli studi clinici dell’Unione Europea (numero EudraCT 2020-001622-64). L’obiettivo di questo trial è valutare l’efficacia e la sicurezza dell’uso di corticosteroidi nel trattamento di COVID-19 in fase precoce. Questo trial include pazienti adulti di età compresa tra i 18 e i 75 anni, con diagnosi confermata di COVID-19, che non necessitano di ospedalizzazione secondo i criteri stabiliti (per esempio saturazione^13.

Conclusioni

Complessivamente le prove a oggi disponibili riportano un effetto protettivo dell’utilizzo di corticosteroidi in termini di mortalità nei soggetti con patologia grave da COVID-19 in supplementazione di ossigeno. Non sono ancora disponibili prove sulla sicurezza e sull’efficacia di corticosteroidi nel trattamento dei pazienti con COVID-19 in fase precoce e non ospedalizzati.