Lamotrigina-paracetamolo: associazione sicura?

La lamotrigina, grazie al suo buon profilo di tollerabilità, è considerata il farmaco di elezione per il trattamento degli attacchi epilettici e del disturbo bipolare nelle popolazioni fragili, come anziani e bambini.¹ Nella pratica clinica, il paracetamolo viene spesso somministrato, come analgesico e antipiretico, in concomitanza col farmaco anticonvulsivante vista la sua relativa sicurezza.
Sia la lamotrigina sia il paracetamolo sono però substrati della glucuronosil-transferasi (UGT), pertanto, se somministrati contemporaneamente, è ragionevole aspettarsi che la competizione per l’UGT si traduca in un aumento dell’esposizione di uno o di entrambi i farmaci.
Ciononostante, due studi hanno rilevato una riduzione dell’emivita e un aumento della clearance della lamotrigina quando somministrata simultaneamente al paracetamolo, suggerendo un possibile meccanismo di induzione della glucuronidazione alla base dell’interazione farmacologica:

• un trial clinico del 1990 condotto da Depot et al. ha rilevato che la somministrazione orale di dosi multiple di paracetamolo era in grado di ridurre l’area sotto la curva e la concentrazione basale di una singola dose di lamotrigina rispettivamente del 20% e del 25%;²
• il fenomeno è stato ulteriormente indagato nello studio condotto da Gastrup et al., il quale ha rilevato un aumento della clearance della lamotrigina di circa il 45% da parte del paracetamolo.³

La nostra analisi: evidenze emerse dai dati della pratica quotidiana

Per verificare quanto riportato in questi studi, è stata condotta un’analisi delle possibili interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in alcune banche dati internazionali e nazionali dove tale interazione è classificata come maggiore. A oggi in Italia, solo in alcuni RCP (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) del paracetamolo si riconosce il suo possibile potere induttivo sul metabolismo epatico della lamotrigina, con conseguente diminuzione della biodisponibilità dell’antiepilettico.
In base a queste osservazioni ancora limitate e contraddittorie sono stati valutati il numero e il tipo di reazioni avverse insorte in seguito alla co-somministrazione di paracetamolo e lamotrigina notificate nel FAERS (database statunitense che raccoglie tutte le segnalazioni degli eventi avversi pervenute alla FDA e quelle gravi provenienti da paesi extra-USA), al fine di indagare al meglio il loro profilo di sicurezza.
È stato analizzato un arco temporale che si estende dal 2004 al 2018, nel quale sono stati identificati 128.822 casi in cui sia la lamotrigina sia il paracetamolo sono stati segnalati come farmaci sospetti. Successivamente, per ridurre il rischio di bias, sono state escluse tutte le segnalazioni in cui i due farmaci indagati erano stati somministrati in associazione ad altri medicinali. È stata quindi effettuata una pulizia manuale dei dati, eliminando i duplicati e i casi in cui i pazienti erano stati esposti alla lamotrigina per indicazioni diverse da quelle autorizzate (come l’esposizione accidentale).
Delle 37 segnalazioni selezionate, 9 casi riportavano reazioni avverse che potevano essere ricondotte alla possibile interazione tra lamotrigina e paracetamolo (vedi Tabella). Infine, è stata eseguita la valutazione del nesso di causalità evento avverso-interazione farmacologica tramite l’applicazione dell’algoritmo DIPS (Drug Interaction Probability Scale) su 9 casi, 7 dei quali sono stati classificati come possibili e 2 come dubbi, poiché il tempo di inizio (time to onset) era troppo breve per consentire l’induzione metabolica postulata.⁴

Spunti di riflessione

Il risultato dell’analisi avvalora l’esistenza dell’interazione farmacologica tra i due farmaci, in quanto i dati utilizzati sono stati estrapolati direttamente dalla pratica clinica e dunque forniscono informazioni sulle reali condizioni d’utilizzo e sulla sicurezza relativa a categorie di pazienti solitamente non indagate nei trial clinici. D’altro canto, è importante ricordare che questi database hanno alcuni limiti intrinseci, tra cui la sotto-segnalazione e la mancanza del giudizio del segnalatore (unico ad avere a disposizione l’intera documentazione clinica del caso). Inoltre, non è possibile stimare l’incidenza dell’interazione data la mancanza dei dati di prescrizione.^5,6
Per tale motivo queste informazioni andrebbero sostenute da maggiori evidenze farmacologiche e cliniche che permettano una migliore valutazione della relazione esistente tra reazione avversa e variazioni farmacocinetiche.
Nella pratica clinica sarebbe vantaggiosa l’esecuzione del monitoraggio terapeutico di entrambi i farmaci, in quanto utile strumento per valutare se il paracetamolo induce una variazione clinicamente significativa delle concentrazioni plasmatiche della lamotrigina.⁷
Infine, dal momento che l’induzione della glucuronidazione è il meccanismo più probabile alla base dell’interazione metabolica descritta, sarebbe opportuno far emergere le possibili implicazioni relative all’associazione del paracetamolo con altri farmaci metabolizzati attraverso la stessa via enzimatica della lamotrigina.

Tabella. Descrizione dei casi che hanno riportato un’interazione farmacologica tra lamotrigina e paracetamolo

Legenda:
ND = non disponibile, F = femmina, M = maschio; bid = due volte al giorno
* TTO= time to onset