Terapie anti Parkinson e gioco d’azzardo patologico

Il gioco d’azzardo patologico (GAP) desta crescente attenzione per l’alta prevalenza, coinvolgendo lo 0,4-2,2% della popolazione italiana.¹ Nel Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-5), il GAP rientra tra i disturbi correlati all’uso di sostanze e di dipendenza ed è definito come “comportamento problematico persistente o ricorrente che porta a disagio o compromissione clinicamente significativi”.² Le persone con GAP pensano in modo persistente al gioco d’azzardo, sono irritabili e irrequiete se tentano di ridurlo, richiedono quantità crescenti di denaro, fanno numerosi infruttuosi tentativi di smettere, giocano quando si sentono ansiosi o depressi, mentono rispetto al loro coinvolgimento nel gioco, mettono a rischio relazioni sociali, familiari e il lavoro.² Il GAP fa parte della più ampia categoria dei disturbi da discontrollo degli impulsi in cui rientrano anche il disturbo da alimentazione incontrollata, lo shopping compulsivo e l’ipersessualità.

La malattia di Parkinson in Italia ha una prevalenza di 200-300 casi su 100.000 abitanti. Il GAP e i disturbi da discontrollo degli impulsi sono presenti nel 14-36% dei pazienti con malattia di Parkinson,^3,4 configurando una prevalenza 6-90 volte maggiore rispetto alla popolazione generale.¹ La malattia di Parkinson è una patologia neurodegenerativa associata alla progressiva perdita di cellule dopaminergiche neuronali nella substantia nigra pars compacta e nell’area ventro-tegmentale del mesencefalo.⁵ La riduzione dei livelli di dopamina nella substantia nigra causa i segni motori tipici (tremore, bradicinesia, ipertono muscolare). La compromissione dell’area ventro-tegmentale contribuisce ai disturbi cognitivi (deficit di memoria di lavoro e funzioni esecutive), alla depressione, e ai disturbi della motivazione, mentre altri sintomi non motori (disturbi sensitivi, autonomici, del sonno)⁶ sono prevalentemente ascrivibili alla degenerazione di sistemi neuronali non dopaminergici.

La terapia farmacologica per la malattia di Parkinson si basa su farmaci dopaminergici (levodopa, dopamino-agonisti, inibitori delle catecol-O-metil-transferasi o delle mono-aminossidasi) che sono efficaci nel migliorare la sintomatologia motoria, ma possono causare GAP, disturbi da discontrollo degli impulsi e altri comportamenti impulsivi-compulsivi come il punding (Tabella 1), una sindrome da disregolazione dopaminergica caratterizzata da eccessiva assunzione della terapia dopaminergica, che ricordano i disturbi da abuso di farmaci.⁷

Tabella 1. Caratteristiche dei disturbi comportamentali causati dalla terapia dopaminergica nella malattia di Parkinson (adattato dalla voce bibliografica 6).

I farmaci dopaminergici possono determinare una overdose dopaminergica in aree cerebrali meno coinvolte dal processo neurodegenerativo determinando il GAP (Figura 1).⁸

Figura 1. Livelli di dopamina, funzionamento neurale e comportamento (adattato dalla voce bibliografica 8)

Livelli troppo bassi di dopamina (parte sinistra del grafico) sono associati a un funzionamento neurale minore che facilita l’insorgenza di depressione o apatia. La terapia dopaminergica per trattare i sintomi motori della malattia di Parkinson può causare livelli troppo alti di dopamina (parta destra del grafico) e determinare un eccessivo funzionamento neurale che porta allo sviluppo di GAP e/o altri disturbi da discontrollo degli impulsi.
Nei pochi studi su pazienti con malattia di Parkinson de novo o non trattati farmacologicamente, la prevalenza del GAP è 0,9-1,2%,⁹ assimilabile a quella della popolazione generale.¹ Nella malattia di Parkinson, il GAP, si sviluppa dopo pochi mesi dall’inizio della terapia dopaminergica o dall’incremento della dose e tende a risolversi quando la terapia viene ridotta o sospesa. In uno studio longitudinale, in pazienti de novo l’incidenza di GAP e disturbo da discontrollo degli impulsi aumentava ogni anno nei pazienti in trattamento dopaminergico, mentre diminuiva nei pazienti non trattati,¹⁰ suggerendo che il trattamento cronico o un effetto cumulativo del dosaggio possono essere fattori critici. Il GAP iatrogeno non è esclusivo della malattia di Parkinson, ma può essere presente in altre patologie trattate con terapia dopaminergica come la sindrome delle gambe senza riposo seppur in un numero minore di casi.¹¹
I dopamino-agonisti sembrano essere i principali responsabili della comparsa di GAP e disturbo da discontrollo degli impulsi.3 Diversi studi hanno cercato di mettere in luce possibili fattori di rischio per lo sviluppo del GAP nella malattia di Parkinson.

Fattori di rischio del GAP nella malattia di Parkinson includono: esordio della malattia di Parkinson in più giovane età, maggior durata di malattia, fattori socio-demografici e abitudini (non essere sposati, storia familiare o personale di GAP o abuso di farmaci),³ fattori neuropsichiatrici (ansia, depressione, sintomi ossessivo-compulsivi, impulsività, ricerca della novità) e cognitivi, in particolare coinvolgimento di funzioni esecutive¹².
Come accade nella popolazione generale, esistono differenze di genere, in quanto gli uomini presentano un maggior rischio di sviluppare GAP e ipersessualità, mentre le donne sono più esposte a sviluppare shopping compulsivo e disturbo da alimentazione incontrollata.³
I pazienti con malattia di Parkinson con GAP o disturbo da discontrollo degli impulsi presentano modificazioni documentabili con metodiche di neuroimaging¹³ o di medicina nucleare¹⁴.
Identificare i fattori di rischio per il GAP nella malattia di Parkinson è di estrema importanza in quanto spesso la presenza del GAP o di un altro disturbo da discontrollo degli impulsi non viene portato all’attenzione clinica per imbarazzo o scarsa consapevolezza del paziente. Ulteriori studi longitudinali sono tuttavia necessari per chiarire il ruolo di tali fattori e la relazione causa-effetto con il GAP.

Il trattamento del GAP nella malattia di Parkinson prevede in prima battuta la riduzione o sospensione della terapia dopaminergica, in particolare i dopamino-agonisti e la sostituzione con levodopa.¹⁵ I farmaci provati per il GAP nella malattia di Parkinson, seppure con risultati preliminari o contraddittori, includono l’agonista antiglutammatergico amantadina,¹⁶ l’antipsicotico atipico clozapina¹⁷ e l’antagonista oppioide naltrexone,¹⁸ quest’ultimo off-label. Anche la psicoterapia cognitivo comportamentale ha mostrato effetti contraddittori,¹⁹ ma potrebbe essere di ausilio durante la fase di riduzione della terapia dopaminergica per migliorare la sintomatologia depressivo-ansiosa.²⁰
La stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico permette la riduzione della terapia farmacologica, comportando in molti casi un miglioramento del GAP e dei disturbi da discontrollo degli impulsi, nonostante altri studi ne abbiano documentato il peggioramento o la comparsa,²¹ pertanto il suo ruolo rispetto al GAP rimane controverso.