Il profilo di sicurezza degli anticoagulanti orali diretti

Gli anticoagulanti orali diretti (Direct Oral AntiCoagulants, DOACs), anche noti come Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO), hanno fornito per la prima volta una alternativa terapeutica agli antagonisti della vitamina K (Vitamin K Antagonists, VKAs), di cui il warfarin è il capostipite, mostrando la non inferiorità o superiorità rispetto a esso nella prevenzione dell’ictus in caso di fibrillazione atriale non valvolare.
L’obiettivo di questo articolo è di implementare le conoscenze relative al profilo di sicurezza di questi anticoagulanti confrontandoli con il warfarin. A tale scopo è stato condotto uno studio utilizzando Vigibase, il database dell’Organizzazione Mondiale della Sanità che raccoglie le segnalazioni di sospette reazioni avverse da farmaci in tutto il mondo.¹

Lo studio

Sono stati selezionati all’interno del database i report concernenti pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che riportavano DOACs o warfarin come farmaco sospetto o interagente. Per l’analisi statistica delle coppie farmaco-reazione è stato utilizzato il Reporting Odds Ratio (ROR) con intervallo di confidenza al 95% come misura di disproporzionalità.
Nel database sono state raccolte 115.412 schede di segnalazione che presentavano DOACs o warfarin come farmaci sospetti, di cui 32.972 riguardavano pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Tra queste, sono state selezionate 3.230 coppie farmaco-reazione, di cui 204 avevano un ROR >1, indice di una associazione positiva tra DOACs e reazione avversa in esame rispetto al warfarin.
Così come sottolineato da diversi trial clinici riportati in letteratura, anche da questo studio è emersa una disproporzionalità per la coppia anticoagulanti orali diretti ed emorragia gastrointestinale ROR 1,60 (limiti di confidenza al 95% da 1,47 a 1,75). Nello specifico, sia dabigatran ROR 1,71 (limiti di confidenza al 95% da 1,56 a 1,87) sia rivaroxaban ROR 1,38 (limiti di confidenza al 95% da 1,24 a 1,55) hanno mostrato un ROR positivo rispetto al warfarin, a differenza di apixaban. Viceversa, è emerso un ROR Relativamente alla tossicità epatica, diverse sono state le coppie farmaco-reazione che hanno mostrato una associazione positiva soprattutto relativamente a rivaroxaban, farmaco metabolizzato prevalentemente a livello epatico. Degna di nota è la valutazione del profilo di sicurezza a livello renale in quanto i DOACs a differenza del warfarin vengono escreti in percentuali diverse per via renale. Tra le reazioni avverse associate ai DOACs troviamo nefrolitiasi (ROR 2,06, limiti di confidenza al 95% da 1,07 a 3,98), insufficienza renale (ROR 2,91, limiti di confidenza al 95% da 2,09 a 4,05) ed emorragia della vescica (ROR 3,69, limiti di confidenza al 95% da 1,76 a 7,70). Il monitoraggio della funzionalità renale dovrebbe essere effettuato all’inizio e durante il trattamento con farmaci anticoagulanti, soprattutto con gli anticoagulanti diretti. Un’alterazione della funzionalità renale infatti, causa variazione della concentrazione plasmatica del farmaco esponendo l’individuo a possibili reazioni avverse anche gravi.
In caso di insufficienza renale è opportuno valutarne il grado e adottare di conseguenza una riduzione del dosaggio di farmaco anticoagulante assunto. Ciascun paziente necessita di un’accurata valutazione e la terapia deve essere calibrata conseguentemente. Per facilitare questo compito nella pratica clinica, sono disponibili diverse linee guida, come quella pubblicata dalla regione Emilia-Romagna, aggiornata a marzo 2018,² che offrono un supporto nella gestione dei pazienti.

In pratica

Nel complesso questi farmaci hanno fornito per la prima volta una alternativa al warfarin in termini di efficacia e sicurezza nei pazienti con fibrillazione atriale, tuttavia maggiore attenzione deve essere posta nella gestione della terapia del singolo paziente valutando il rapporto rischio/beneficio. Gli studi di farmacovigilanza basati sulla segnalazione spontanea consentono di reperire informazioni essenziali per l’analisi del profilo di sicurezza dei farmaci nella pratica clinica reale. L’analisi del profilo di sicurezza dei DOACs rispetto al warfarin ha consentito di rilevare associazioni positive con reazioni avverse già individuate nei trial clinici e di identificare nuovi segnali che dovranno essere oggetto di indagini più approfondite. Un aumentato rischio di emorragie gastrointestinali e, d’altro canto, una riduzione del rischio di emorragie cerebrali sembrano essere i due tratti maggiormente distintivi della terapia con i nuovi anticoagulanti. Dallo studio è inoltre emerso che i DOACs non sono intercambiabili ma deve essere fatta un’accurata contestualizzazione della terapia tenendo conto delle condizioni del paziente. L’apixaban sembra, al momento, l’anticoagulante con il profilo di sicurezza più favorevole nella classe degli anticoagulanti diretti, sebbene sia stato anche l’ultimo a entrare in commercio.