L'insegnamento della vicenda del metotrexato

Me lo ricordo bene quell'anziano professore che fu ricoverato nell'autunno del 2004 nel reparto di Medicina. Una persona tranquilla e gentile, silenziosa, sempre con un libro in mano. Da qualche anno gli era stata diagnosticata un'artrite reumatoide e da due settimane era stato messo in terapia con metotrexato, una compressa da 2,5 mg ogni 7 giorni. Però nessuno aveva sottolineato adeguatamente al professore questa posologia "anomala", oppure non era stato fatto con sufficiente chiarezza; nonostante il paziente fosse culturalmente valido e molto scrupoloso aveva assunto erroneamente una compressa al giorno, e dopo otto giorni si era presentato al Pronto soccorso febbrile e sofferente: un emocromo aveva messo in luce una leucopenia con grave neutropenia.
Infatti la terapia con metotrexato per l'artrite reumatoide prevede una somministrazione di 7,5 mg (tre compresse da 2,5 mg, unica confezione orale in commercio) per un solo giorno alla settimana, che nel caso del nostro paziente, vista l'età e le condizioni cliniche era stata ridotta a 1 compressa da 2,5 mg.
Ci volle del bello e del buono per aver ragione della neutropenia, ma alla fine il professore tornò a casa guarito, con il pacco di libri che si era letto nel frattempo e forse senza essersi reso conto del pericolo che aveva corso. Quella che non finì fu però la "epidemia" di neutropenie da errore nell'assunzione di metotrexato, con numerosi casi in tutto il mondo, tra cui alcuni anche mortali. Numerosi lavori comparvero in letteratura dal 2004 in poi,¹ e nel 2009 la Wyeth, titolare del metotrexato, inviò a tutti i medici una Nota Informativa Importante,² evidenziando il numero di errori terapeutici (oltre 160 fino al 2008, con 78 casi mortali), sottolineando il rischio dell'assunzione incongrua del farmaco e l'importanza che medici, farmacisti e infermieri parlassero con i pazienti in modo che la posologia una volta alla settimana fosse compresa. Nella stessa lettera la Wyeth ricordava che "la tossicità può risultare fatale anche con una dose bassa pari a 2 mg somministrata giornalmente per soli 6 giorni".
Non sono riuscito a capire se la nota informativa importante fosse stata sollecitata dall'EMA o dall'AIFA, né se in tale occasione le Aziende titolari di AIC avessero adottato un piano di gestione dei rischi e se fosse stato previsto un piano di minimizzazione dei rischi, anche perché interrogare il sito dell'EMA non è assolutamente facile.
Mi ha colpito, però, che il 18 aprile 2018 il PRAC (il comitato dell'EMA per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza) abbia comunicato di avere affrontato nuovamente il problema, su richiesta della Spagna, visto il persistere di casi di errore farmacologico con reazioni avverse gravi da assunzione incongrua di metotrexato.
Questo comunicato, non accompagnato purtroppo da nessuna informazione sul numero, sulla gravità dei casi e sulle misure adottate, mi sembra un bruttissimo segno. Negli ultimi anni la farmacovigilanza europea ha fatto grandissimi passi in avanti, ha elaborato linee guida e procedure operative per ogni attività, ma di fronte a un evento così banale, a 14 anni di distanza dalle prime segnalazioni in letteratura non è stata in grado di risolvere il problema.
Non si tratta in questo caso di utilizzare complessi dosaggi molecolari, o sofisticate metodiche statistiche: come mostra la vicenda, sia le agenzie regolatorie sia l'industria farmaceutica, quando si tratta di problemi di sicurezza, non riescono a comunicare efficacemente le informazioni. E, da parte loro, medici, infermieri e farmacisti parlano sempre meno con i pazienti e ciò genera errori banali che talvolta possono avere gravi conseguenze.
Il rischio è che una farmacovigilanza sempre più centralizzata, e meno vicina agli operatori sanitari, sia meno idonea ad affrontare e risolvere problemi apparentemente semplici ma gravi come quello del metotrexato.
Non so quali siano state in passato le misure adottate, né quali decisioni verranno prese in futuro; da questo punto di vista il sito dell'EMA dovrebbe essere un po' meno ermetico. Mi permetto di suggerire una misura che due medici mi hanno proposto, dopo aver sentito la storia del metotrexato: "C'è una cosa da fare subito, hanno detto entrambi, bisogna fare le confezioni con dodici compresse per le indicazioni in reumatologia!". In questo modo la confezione coprirebbe un mese di terapia, mentre la confezione attuale, di 25 compresse, basta per due mesi di terapia. Si può anche pensare a confezioni, foglietti illustrativi che sottolineino con più forza il rischio dell'assunzione incongrua, anche se è chiaro che la misura vincente è il dialogo tra paziente e medico, infermiere e farmacista.
Aspettiamo quindi le proposte del PRAC, sperando che non si fermi alla riproposizione di quelle già adottate 11 anni fa, che si sono dimostrate così poco efficaci.

Mauro Venegoni