Il profilo di sicurezza degli inibitori PD-1

Una revisione sistematica coordinata dai ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center suggerisce che i farmaci antitumorali inibitori di PD-1 (la proteina della morte programmata -1) e di PDL-1 (il suo ligando) si associno a un aumento del rischio di reazioni autoimmuni organo-specifiche.

Consultando gli archivi della letteratura scientifica e i registri degli studi clinici, sono stati individuati 13 studi controllati, tutti multicentrici e finanziati dalle aziende produttrici dei farmaci, pubblicati tra novembre 2014 e febbraio 2017. Avevano confrontato in 6.676 pazienti oncologici con malattia recidivante o metastatica, il profilo di sicurezza di nivolumab (6 studi), pembrolizumab (5 studi) o atezolizumab (2 studi) con quello di chemioterapici tradizionali (11 studi), farmaci target (1 studio) o entrambi (1 studio), in termini di reazioni avverse di qualunque tipo, autoimmuni o a carico del distretto muscoloscheletrico. Il tempo di trattamento variava da 3 a 8 mesi (mediana 3,8 mesi), il follow up da 5 a 25 mesi (mediana 13,1 mesi).

Con gli inibitori di PD-1 o PDL-1 alcune reazioni autoimmuni organo-specifiche sono risultate rare come numeri assoluti, ma significativamente più frequenti rispetto ai trattamenti antitumorali di controllo: tiroidite (odds ratio 7,56, limiti di confidenza al 95% da 4,53 a 12,61), polmonite (odds ratio 5,37, limiti di confidenza al 95% da 2,73 a 10,56), colite (odds ratio 2,88, limiti di confidenza al 95% da 1,3 a 6,37) e ipofisite (odds ratio 3,38, limiti di confidenza al 95% da 1,02 a 11,08). Per l’epatite non è emersa una differenza statisticamente significativa.

Tra le reazioni avverse sistemiche correlabili a meccanismi di attivazione immunitaria si è osservata una frequenza aumentata di rash cutaneo (odds ratio 2,34, limiti di confidenza al 95% da 2,73 a 10,56), mentre quella di fatigue e diarrea era simile ai controlli.

Non è stato possibile effettuare una stima affidabile del rischio di reazioni avverse muscoloscheletriche in quanto i dati non erano riportati con adeguata precisione. Peraltro in parecchi studi artralgia e lombalgia erano riferiti con una frequenza superiore al 20%.

Questa metanalisi è utile in quanto si focalizza sul profilo di sicurezza di una specifica classe di nuovi antitumorali e prende in considerazione anche il registro degli studi clinici ClinicalTrial.gov, riducendo la possibilità di un bias di pubblicazione. Poiché le reazioni avverse autoimmuni si sono dimostrate rare in un periodo di osservazione relativamente breve, resta importante un’attività di farmacovigilanza postmarketing per definirne con precisione la portata.