Reazioni avverse muscolari associate all’uso di inibitori di pompa: un’analisi dei dati italiani

Le statine sono considerate la prima potenziale causa farmacologica di danno muscolare. Sebbene queste reazioni muscolari siano note, il ritiro dal mercato della cerivastatina nel 2001, dovuta a casi fatali di rabdomiolisi - la più grave forma di reazione avversa muscolare - ha determinato una massiccia segnalazione spontanea di reazioni muscolari associate alle statine. È importante considerare tuttavia che, con frequenze più basse di quella delle statine, le reazioni muscolari possono essere causate anche da altri farmaci. Per esempio, diversi case report^1-3 e una importante serie di casi⁴ pubblicati dal Centro di Riferimento di Farmacovigilanza dell’Organizzazione Mondiale della Sanità hanno suggerito che anche gli inibitori di pompa protonica potrebbero essere associati all’insorgenza di reazioni avverse muscolari.

Uno studio ad hoc

Uno studio recente condotto sulla banca dati delle segnalazioni spontanee di reazione avversa a farmaci dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nel periodo compreso tra il primo luglio 1983 e il 31 maggio 2016 ha valutato il segnale di rischio di reazioni avverse muscolari (e di rabdomiolisi in particolare) legate all’uso degli inibitori di pompa protonica.⁵
Lo studio ha tentato di valutare l’associazione tra inibitori di pompa protonica e danno muscolare escludendo l’effetto di mascheramento del segnale esercitato dalle statine. Questo mascheramento è dovuto alla numerosità elevata delle segnalazioni che correlano le statine all’insorgenza di reazioni avverse muscolari. Infatti, poiché il segnale viene evidenziato quando la frequenza di una segnalazione per un dato farmaco è superiore alla frequenza della stessa reazioni nell’intera banca dati (frequenza attesa) e poiché le statine alterano in maniera anomala la frequenza di reazioni muscolari nell’intero database, l’identificazione del segnale di reazioni muscolari per farmaci diversi dalle statine può essere problematica. Per “smascherare” il segnale può essere sufficiente effettuare l’analisi dopo aver eliminato dalla banca dati tutte le segnalazioni delle statine. Oltre a questo, nello studio si è considerato anche che il ruolo causale degli inibitori di pompa protonica potrebbe non essere riconosciuto dai segnalatori che magari riportano l’inibitore di pompa nella segnalazione come farmaco concomitante e non come farmaco sospetto. Per questo è stata condotta un’analisi di sensitività anche senza tener conto del ruolo del farmaco attribuito dal segnalatore.
Tra gli obiettivi secondari, lo studio ha valutato inoltre una possibile interazione tra gli inibitori di pompa protonica e le statine che potrebbe aumentare la frequenza di segnalazione di reazioni avverse muscolari per le statine.

I risultati dello studio

Applicando i criteri di selezione, lo studio ha incluso 274.108 segnalazioni. L’odds ratio di segnalazione per le reazioni avverse muscolari indotte da inibitori di pompa protonica, aggiustato per età e sesso, è stato di 1,484 (limiti di confidenza al 95% da 1,204 a 1,829; p

In pratica

I risultati di questo studio confermerebbero un segnale per le reazioni avverse muscolari in generale correlato all’intera classe degli inibitori di pompa protonica nel database italiano delle reazioni avverse ai farmaci. La rabdomiolisi viene evidenziata come potenziale segnale per gli inibitori di pompa protonica solo nell’analisi di sensitività che non tiene conto del ruolo causale del farmaco attribuito dal segnalatore. Per questo gli autori ritengono opportuna una conferma di questo segnale utilizzando database più grandi e metodologie di analisi alternative e verificando il rischio effettivo in studi osservazionali accuratamente disegnati, prima di considerare una eventuale strategia di minimizzazione del rischio. Nel frattempo è opportuno che i clinici abbiano presente il potenziale miotossico di questi farmaci e di fronte a una reazione muscolare considerino anche gli inibitori di pompa protonica tra le potenziali cause, segnalandoli come sospetti al Sistema di farmacovigilanza quando le cause alternative siano state ragionevolmente escluse.