FANS, polmonite ed empiema: un confronto ancora aperto

Negli ultimi vent’anni l’incremento in tutto il mondo dei casi di empiema pleurico e di polmoniti complicate in corso di infezione da Streptococcus pneumoniae ha suscitato grande attenzione epidemiologica e clinica.¹ Si è assistito, infatti, all’emergere di alcuni sierotipi particolarmente invasivi e/o patogeni - in particolare i sierotipi 1, 19A, 3, 14 e 7F - non contenuti nel comune vaccino eptavalente (PCV7) e inclusi successivamente nel vaccino 13-valente, integrato con ulteriori sierotipi nel 23-valente. Le cause di questo incremento non sono del tutto chiare. L’ipotesi di una progressiva selezione positiva esercitata dal PCV7 nei confronti di ceppi prima epidemiologicamente marginali è stata messa in dubbio dall’osservazione di un aumento delle forme invasive da sierotipo 1 già prima dell’introduzione del PCV7 in Spagna.² E’ stata avanzata anche l’ipotesi che il crescente utilizzo dei FANS - e dell’ibuprofene in particolare - in corso di infezioni respiratorie o di polmoniti potrebbe favorire una maggiore invasività batterica e, quindi, lo sviluppo di empiema.^3-7 La possibilità che l’ibuprofene influisse negativamente sul decorso di alcune infezioni batteriche era già stata indagata nel bambino, soprattutto in relazione al rischio di fascite necrotizzante da streptococco di gruppo A in corso di varicella (rischio relativo 4,9) o di zoster (rischio relativo 1,6) o, quantomeno, al rischio di infezioni invasive in corso di trattamento combinato con ibuprofene e paracetamolo.^8,9

E’ del 2002 una delle prime segnalazioni che, partendo dall’evidenza di un forte incremento dell’incidenza di empiema tra i bambini ricoverati per polmonite, cercava di individuare alcuni fattori di rischio non esclusivamente microbiologici.³ Tra questi, una correlazione significativa con l’evoluzione in empiema si aveva per: pregressa varicella (odds ratio 14,0), ≥7 giorni di febbre prima del ricovero (odds ratio 6,4), età ≥3 anni (odds ratio 4,0), presenza di dolore toracico (odds ratio 2,0) e somministrazione a domicilio di ceftriaxone (odds ratio 3,3) o ibuprofene (odds ratio 4,0). L’interpretazione ragionevole di questi dati è che il ceftriaxone a basso dosaggio e in singola somministrazione intramuscolare e l’ibuprofene per il trattamento della febbre abbiano in certa misura mascherato l’evoluzione della polmonite ritardando la diagnosi e il trattamento dell’empiema. Più o meno alle stesse conclusioni giunge uno studio su soggetti adulti: chi aveva utilizzato FANS a domicilio aveva una più alta incidenza di empiema e ascesso polmonare (37,5% rispetto a 7%, odds ratio 8,1) e, se non era stato impiegato contemporaneamente l’antibiotico, un rischio maggiore (odds ratio 3,8) di malattia invasiva (batteriemia o empiema).⁶ Anche qui gli autori ipotizzano un’interferenza dei FANS nella compartimentalizzazione dell’infezione nelle sue fasi iniziali (modificazione della funzionalità dei neutrofili e dei macrofagi alveolari, alterazione dei processi infiammatori legati ai derivati dell’acido arachidonico) e un effetto “cosmetico” sullo stato di benessere che finirebbero con il ritardare il corretto inquadramento della complicanza. Osservazioni successive, sempre in ambito pediatrico, confermano una certa associazione tra l’utilizzo a domicilio dell’ibuprofene per il controllo della febbre e del malessere e la successiva evoluzione della polmonite in forme complicate.^4,5 Quando si è isolato il patogeno responsabile, nel 50-70% dei casi si trattava di uno Streptococcus pneumoniae e, con minore frequenza, di altri batteri tra cui streptococchi di gruppo A, Staphylococcus aureus, fusobatteri, virus o infezioni miste. Infine, un maggiore rischio di empiema (odds ratio 2,79) è stato segnalato anche in un recente studio multicentrico caso-controllo in bambini trattati con FANS in corso di virosi respiratoria acuta.¹⁰

Le evidenze di un ruolo causale dei FANS nelle forme complicate di polmonite non sono forti, ma meritano attenzione perché esiste un razionale sperimentale e farmacologico che attribuisce ai FANS un effetto deprimente su alcune importanti funzioni dei neutrofili (chemiotassi, adesione, aggregazione, degranulazione) e di inibizione della sintesi delle prostaglandine.⁸ Tutto questo porrebbe le basi per un relativo stato di immunosoppressione che favorirebbe l’invasività dei patogeni. Al contrario, la febbre innalza le difese immunitarie e riduce la replicazione di virus e batteri e molti sierotipi di Streptococcus pneumoniae sono termosensibili e non sopravvivono a temperature attorno a 40-41°C. Ruolo e trattamento della febbre nel bambino sono ancora oggi oggetto di interessanti riflessioni.¹¹ I possibili bias di osservazione sono comunque molteplici in tutti gli studi riportati e riguardano i tempi e il dosaggio di somministrazione dei FANS, il concomitante impiego a domicilio di antibiotici di tipo e a dosi diverse, i tempi e i criteri diagnostici utilizzati per rilevare le complicanze e, infine, il tipo (o eventuale sierotipo) del patogeno individuato. L’evidente correlazione tra incremento delle vendite di formulazioni pediatriche di ibuprofene e casi di polmonite complicata riportata in Francia (vedi figura) è piuttosto suggestiva anche se non necessariamente causale.⁴

Figura. Andamento delle vendite di confezioni pediatriche di ibuprofene e numero di casi di polmonite complicata (Isére, Francia) (modificato da rif. 4).