Farmacovigilanza e salute riproduttiva: il contributo italiano ai risultati del progetto EUROmediCAT

EUROmediCAT - “Safety of medication use in pregnancy”, progetto del VII programma quadro per la ricerca e lo sviluppo tecnologico dell’Unione Europea nel periodo 2011-2015, ha sperimentato l’integrazione di registri “tradizionali” per la segnalazione delle anomalie congenite con altri database sanitari esistenti per sviluppare e valutare un sistema di sorveglianza sulla sicurezza dei farmaci in gravidanza. Al progetto hanno partecipato 9 partner europei tra cui, come partner italiano, l’Istituto di Fisiologia Clinica del CNR di Pisa.¹
Sono stati utilizzati i dati di 15 registri delle anomalie congenite dello European network for surveillance of congenital anomalies (EUROCAT), relativi a 13 paesi, e di 7 database sanitari con informazioni sulle prescrizioni farmaceutiche, relativi a 5 paesi. Nel database centrale erano inclusi circa 160.000 nati vivi e nati morti con anomalie congenite e interruzioni di gravidanza per anomalie fetali, con oltre 36.000 esposizioni a farmaci, relativi a una popolazione di 7,2 milioni di nascite nel periodo 1995-2012. I database sanitari incrociati con i registri delle anomalie congenite si riferivano al periodo 2004-2010.² Sono stati eseguiti studi caso-controllo e studi di coorte sui rischi di anomalie congenite. E’ stata anche analizzata l’esposizione a quattro specifiche classi di farmaci: antidepressivi serotoninergici (SSRI), antiepilettici, antidiabetici e antiasmatici.
I risultati relativi all’uso di SSRI mostrano importanti differenze di trattamento. Si osserva ovunque una riduzione nell’uso a partire dal trimestre precedente la gravidanza, anche se l’uso generale di SSRI è in aumento dal 2004 ed è molto più alto nel Regno Unito. Le donne italiane sono quelle che assumono meno antidepressivi in gravidanza, con valori percentuali pari a 1,6 in Toscana e 1,2 in Emilia-Romagna.³ La revisione della letteratura scientifica ha evidenziato 16 segnali di anomalie congenite specifiche associate all’impiego di SSRI, tra cui difetti cardiaci congeniti, alcuni dei quali sono stati confermati dagli studi caso-controllo e di coorte.
Anche per gli antiepilettici emergono notevoli differenze di uso tra i vari paesi, anche se per tutti risulta una riduzione di uso durante la gravidanza rispetto ai 6 mesi precedenti. Anche l’utilizzo di antiepilettici di nuova generazione rispetto a quelli di vecchia generazione, associati a un rischio di anomalie congenite da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, è differente nei vari paesi europei. In gravidanza si registrano 56 prescrizioni su 10.000 donne in Toscana e 44 su 10.000 in Emilia-Romagna, rispetto al valore medio europeo di 51 su 10.000. La percentuale di prescrizioni interrotte durante la gravidanza, anziché prima della gravidanza, e le basse percentuali di prescrizione di acido folico durante il periodo periconcezionale suggeriscono una quota elevata di gravidanze non programmate oppure una assistenza preconcezionale (comprensiva della scelta ottimale del farmaco) non ancora adeguata per molte donne.⁴
Le prescrizioni di antidiabetici, sia insuline sia antidiabetici orali, sono aumentate dal 2004 e l’uso degli analoghi dell’insulina ha superato quello delle insuline umane. Colpisce la notevole differenza tra le prescrizioni di insulina durante il terzo trimestre di gravidanza in Toscana (2,2%) rispetto all’Emilia-Romagna (0,8%) e alle altre regioni in studio, dovuta presumibilmente alla diversa politica di screening del diabete gestazionale adottata nel periodo di studio: in Toscana lo screening gratuito veniva offerto a tutte le donne, mentre in Emilia-Romagna, come nel resto d’Europa, solo alle donne a rischio. Dalla revisione della letteratura scientifica non sono emerse evidenze di teratogenicità per gli analoghi dell’insulina. Anche lo studio di coorte effettuato ha confermato la mancanza di aumento del rischio di anomalie congenite con l’uso degli analoghi rispetto all’insulina umana.
Per gli antiasmatici l’interpretazione dei risultati è complessa a causa degli effetti della gravidanza sia sull’uso dei farmaci sia sulla gravità della malattia. In Toscana nel 5,3% dei parti osservati nel periodo 2004-2010 è stato prescritto un antiasmatico, rispetto all’8,4% rilevato in Emilia-Romagna, mentre la percentuale più elevata è stata osservata nel Regno Unito (9,6%). I farmaci più comunemente utilizzati in tutti i paesi sono i beta2 agonisti inalatori e i corticosteroidi inalatori.⁵ La revisione della letteratura ha evidenziato 10 segnali di anomalie congenite specifiche associate con l’uso di antiasmatici. Gli studi caso-controllo e di coorte hanno confermato alcuni segnali (steroidi inalatori con atresia anale) e confutati altri (steroidi inalatori e beta agonisti a lunga durata d’azione, LABA, con cardiopatie gravi), ma è difficile distinguere gli effetti dei farmaci da quelli dovuti all’asma. I risultati hanno dimostrato l’importanza di gestire attivamente l’asma evitando la necessità del trattamento delle crisi asmatiche con dosi elevate di farmaci.⁶
Il progetto ha rilevato notevoli differenze tra i diversi paesi nell’uso delle 4 classi di farmaci ed è evidente che il bilancio rischi-benefici ottimale non è ancora noto: solo un accurato e prolungato periodo di studio e sorveglianza permetterà di stabilire le strategie migliori da proporre alle donne. Una specifica indagine online effettuata nell’ambito del progetto ha inoltre segnalato la possibilità di acquistare su Internet farmaci teratogeni come l’isotretinoina senza prescrizione medica e senza che siano riportate sulla confezione le informazioni relative alla documentata teratogenicità del farmaco.
EUROmediCAT ha dimostrato che è possibile utilizzare database esistenti e che è necessaria una collaborazione multidisciplinare per migliorare la sicurezza dei farmaci per le donne in età riproduttiva.
A conclusione del progetto è stato prodotta una serie di 25 raccomandazioni che hanno la finalità di ottimizzare l’uso di dati correnti, reti e infrastrutture in ambito europeo per migliorare il livello della farmacovigilanza riproduttiva.⁷