Farmaci e reflusso: non sempre efficaci e con qualche rischio

Da sempre i pediatri hanno dedicato grande attenzione e larghi mezzi diagnostico-terapeutici per affrontare il reflusso gastroesofageo, soprattutto nella prima infanzia.
La letteratura più recente ha ridimensionato il problema, riconducendo il reflusso gastroesofageo alla sua natura parafisiologica e mettendo in evidenza le poche situazioni nelle quali il reflusso gastroesofageo può realmente tradursi in malattia (la cosiddetta malattia da reflusso gastroesofageo).^1,2 Nel frattempo, le prescrizioni di antisecretori gastrici, gastroprotettori e procinetici nei bambini si sono moltiplicate in tutto il mondo. Si è trattato, spesso, il sintomo piuttosto che la malattia, con un frequente uso off label dei farmaci, anche in assenza di chiare prove sulla loro indicazione ed efficacia.^3,4
Dopo il ritiro dal commercio (nell’anno 2000) della cisapride per le segnalazioni di grave cardiotossicità (80 decessi), il largo impiego dei procinetici è proseguito con composti meno efficaci (in Italia il domperidone) o comunque non privi anch’essi di significativi effetti avversi (la metoclopramide, tra tutti).
Parallelamente l’uso degli inibitori di pompa protonica, per l’efficacia nel ridurre la secrezione acida gastrica e per il favorevole profilo terapeutico, ha conosciuto un incremento esponenziale in tutta l’età pediatrica, inclusi prematuri, neonati e lattanti.⁴ Le prescrizioni di inibitori della pompa protonica in bambini sotto l’anno di età sono aumentate di 4 volte dal 2000 al 2004 (il 71% usati entro i 6 mesi di età) e di ben 11 volte dal 2002 al 2009 (Figure 1 e 2).^5,6 Secondo molti autori, questa è una situazione di scarsa appropriatezza terapeutica^7,8 alimentata, a sua volta, da una sopravvalutazione del fenomeno reflusso gastroesofageo,^9,10 i cui rischi sono stati segnalati in letteratura.^3,4,11
Vediamo ora le principali classi di farmaci usati per la cura del reflusso gastroesofageo nel bambino e il loro profilo di sicurezza.

PROCINETICI

Sono considerati procinetici la metoclopramide, il domperidone, l’eritromicina e la cisapride.

Metoclopramide Il farmaco è controindicato nei bambini sotto l’anno di età e indicato da 1 a 18 anni per la “prevenzione di nausea e vomito ritardati indotti da chemioterapia come opzione di seconda linea”.
Il farmaco incrementa la risposta del primo tratto gastroenterico all’acetilcolina, aumenta il tono dello sfintere esofageo inferiore ed è stato usato nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo anche in età pediatrica, nonostante le scarse prove a sostegno in questo senso. Gravata da importanti effetti avversi (reazioni distoniche, crisi oculogire, irritabilità, sensazione di secchezza della mucosa orale, vomito e apnea, galattorrea, ginecomastia) nel 10-35% dei pazienti, la metoclopramide non trova attualmente indicazione nella malattia da reflusso gastroesofageo del bambino.

Domperidone Aumenta il tono dello sfintere esofageo inferiore e ha effetto procinetico, ma mancano prove certe di efficacia nella malattia da reflusso gastroesofageo. Nei neonati può avere un effetto paradosso di incremento degli episodi di reflusso gastroesofageo, favorendo la mancata coordinazione dei movimenti intestinali. Gli effetti extrapiramidali sono rari, ma il domperidone può dare irritabilità e coliche nei lattanti. L’immaturità del citocromo P450 può innalzare il livello di tossicità del farmaco e sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT.

Eritromicina Favorisce lo svuotamento gastrico e induce i movimenti peristaltici di fase III che si propagano dallo stomaco all’ileo. Non ci sono prove che indichino il suo impiego nella malattia da reflusso gastroesofageo in età pediatrica.

Cisapride Non è più disponibile sul mercato per i gravi effetti di prolungamento dell’intervallo QT; potrebbe rendersi nuovamente disponibile in una sua isoforma di cui andrebbe studiata l’efficacia e la sicurezza.

INIBITORI DI POMPA PROTONICA

E’ stato ripetutamente segnalato l’uso eccessivo degli inibitori di pompa protonica nei neonati e nei lattanti e, soprattutto, il rischio che la riduzione delle difese acide e della motilità enterica possano favorire infezioni gastrointestinali e broncopolmonari.¹² Sono inibitori di pompa protonica l’omeprazolo, l’esomeprazolo, il lansoprazolo e il pantoprazolo.

Omeprazolo Indicato nei bambini di età superiore a un anno e 10 kg di peso, è stato studiato in età comprese tra 0 e 16 anni. Sono segnalate reazioni avverse lievi (vomito, faringite, stitichezza, artralgie, sonnolenza) nel 34% dei casi, con grande variabilità tra i diversi studi.

Esomeprazolo Isomero dell’omeprazolo, con maggiore biodisponibilità e più lunga durata d’azione, è registrato per bambini di età superiore a 12 anni, ma gli studi riportano il suo impiego dagli 0 ai 17 anni e l’FDA ne ha autorizzato l’uso a partire dal primo mese di vita nell’esofagite erosiva. Effetti avversi lievi (cefalea, diarrea, addominalgia, febbre, vomito) si registrano nel 34,8% dei casi. Molto rare (0,9%) sono le reazioni avverse gravi, per lo più legate alla somministrazione endovenosa del farmaco (infezioni da catetere).

Lansoprazolo Da evitare sotto l’anno di età e non autorizzato nei bambini secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto, ha studi di efficacia da 0 a 18 anni di età. E’ responsabile di reazioni avverse nel 44% dei casi trattati, quasi sempre di entità moderata (infezioni respiratorie delle alte vie, faringite, sinusite, bronchite, otite, nausea, vomito, cefalea). Nel 2,3% dei casi si è trattato di eventi rilevanti (crisi asmatiche e polmoniti).

Pantoprazolo Indicato sopra i 12 anni di età, sono riportati effetti avversi (sovrapponibili a quelli degli altri inibitori di pompa protonica) in almeno il 40% dei casi pediatrici trattati. Un solo caso grave di pancreatite acuta.

H2-ANTAGONISTI

La ranitidina è l’H2-antagonista più utilizzato, anche se le prove di efficacia nel reflusso gastroesofageo sono relativamente poche e la tendenza a sviluppare tachifilassi entro poche settimane ne limita l’utilizzo a lungo termine. La frequenza degli eventi avversi (cefalea, diarrea, sonnolenza, polmonite) è molto variabile nei diversi studi (dal 4 al 59%), ma vi è la diffusa sensazione di un buon profilo di sicurezza. Non c’è segnalazione di effetti nocivi gravi. E’ riportato, comunque, un rischio aumentato di infezioni intestinali e respiratorie¹² e di enterocolite necrotizzante in corso di terapia nei prematuri.¹³

I consigli per la pratica clinica

Come appare ormai chiaro nella letteratura pediatrica sul reflusso gastroesofageo, il tema principale è una corretta diagnosi della vera malattia da reflusso (soprattutto nel neonato e nel lattante) e di conseguenza un trattamento realmente necessario ed efficace, che abbia un rapporto benefici-rischi favorevole. Diagnosi approssimative o poco convinte portano ad approcci terapeutici inappropriati o addirittura inutili o dannosi.
Va anche ricordato che prescrivere ai bambini farmaci al di fuori delle indicazioni registrate, in assenza di prove di efficacia documentate, può esporre i bambini a rischi ingiustificati e i pediatri a conseguenze medico-legali. Senza dimenticare che esiste un discreta varietà di approcci non farmacologici (dietetici, comportamentali e posturali) che, nelle situazioni meno eclatanti di reflusso gastroesofageo, possono affrontare e risolvere i sintomi in maniera del tutto priva di effetti avversi.