Enrico soffre, tra cervello e cuore

Una coppia di reazioni avverse

Il sorafenib è un agente antitumorale registrato in Italia per il trattamento dell’epatocarcinoma e del carcinoma a cellule renali avanzato. L’azione antiproliferativa sulle cellule neoplastiche si esplica attraverso l’inibizione di numerose protein-chinasi intracellulari (per esempio Raf-chinasi). Il farmaco, inoltre, ha un’attività antiangiogenica che si manifesta attraverso l’inibizione di protein-chinasi associate a recettori di membrana come per esempio il VEGF-R (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor). Gli effetti avversi riportati più spesso con sorafenib sono le reazioni cutanee (rash e secchezza della cute) e quelle gastrointestinali (nausea e diarrea).¹ Meno note sono altre importanti reazioni avverse correlate all’inibizione dell’angiogenesi quali la tossicità cardiovascolare (per esempio infarto e scompenso cardiaco) e cerebrale (per esempio leucoencefalopatia posteriore reversibile). Tali reazioni sono riportate in scheda tecnica e classificate come “non comuni” (frequenza L’eziologia del danno cardiaco indotto da sorafenib è di natura multifattoriale. L’inibizione del VEGF-R, infatti, può determinare la comparsa di ipertensione e un aumento dell’aggregazione piastrinica. Inoltre altre indagini suggeriscono una possibile tossicità diretta di sorafenib sui cardiomiociti, con conseguente alterazione dei processi di rimodellamento cardiaco. Una revisione indipendente di due studi, condotta dall’FDA, indica che l’incidenza di ischemia o di infarto miocardico si manifesta in circa il 2,9% dei pazienti trattati con sorafenib.² La leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome) è una sindrome clinica e neuroradiologica descritta per la prima volta nel 1996 da J. Hinchey che si manifesta con cefalea, alterazione dello stato mentale, cecità corticale e altri disturbi visivi. Tale sindrome è stata associata all’impiego di farmaci ad azione citotossica sull’endotelio vascolare tra i quali immunosoppressori, chemioterapici e, più recentemente, farmaci della “terapia target” che inibiscono il VEGF-R (per esempio sorafenib, sunitinib e bevacizumab). La presenza di ipertensione è inoltre un fattore di rischio predisponente alla comparsa di leucoencefalopatia posteriore reversibile.³ Nella letteratura internazionale la leucoencefalopatia posteriore reversibile associata all’uso di sorafenib è limitata a pochi case report.^4,5
La peculiarità del caso clinico di Enrico è la rapida successione temporale di due gravi reazioni avverse avvenute nel medesimo paziente, evenienza mai descritta a oggi per sorafenib. Infatti il calcolo del nesso di causalità effettuato attraverso l’algoritmo di Naranjo indica un’elevata probabilità nell’attribuire al farmaco la comparsa dei due eventi. È inoltre interessante sottolineare che, nonostante la dichiarata selettività del sorafenib (classificato nelle cosiddette “terapie-target”), le reazioni manifestate dal paziente sono da imputare alla diffusa inibizione di protein-chinasi comprese quelle non direttamente coinvolte nell’attività antitumorale.
I medici dovrebbero essere adeguatamente informati della correlazione tra il sorafenib e la comparsa di eventi cardiocerebrovascolari in modo da riconsiderare, in una prospettiva di rischio-beneficio, l’opportunità o meno di proseguire la terapia.