La tossicità dei mezzi di contrasto endovena usati nelle tecniche di imaging

La prescrizione di un esame deve avere sempre una chiara indicazione per non esporre il paziente inutilmente ai possibili effetti avversi, spesso trascurati ma gravi, da mezzo di contrasto.


I mezzi di contrasto endovena sono usati quotidianamente e con sempre maggiore frequenza nei pazienti in ospedale e negli ambulatori di radiodiagnostica per esami che usano radiazioni ionizzanti (come tomografia computerizzata, angiografie, urografia), campi magnetici (risonanza magnetica) e, in minor misura, ultrasuoni (ecografia con contrasto a microbolle gassose di aria o gas inerte per migliorare la visualizzazione vascolare). Cresce anche la numerosità e l’età dei pazienti esposti a esami contrastografici per un preciso inquadramento diagnostico: per esempio angioTC polmonare per la diagnosi di tromboembolia, angiografie arteriose propedeutiche a interventi di rivascolarizzazione, TC total body per stadiazione oncologica, TC, RM e angio-RM per indagini sul sistema nervoso centrale.
I mezzi di contrasto sono a tutti gli effetti farmaci che vengono introdotti nell’organismo, tuttavia non essendo sostanze terapeutiche raramente vengono trattati in testi, prontuari o banche dati di farmacologia clinica a uso del medico pratico, specie in riferimento alle reazioni avverse e alle possibili interazioni. Anche importanti testi di riferimento internazionale come il Goodman Gilman e prontuari come il British National Formulary e BNF for children non ne fanno alcuna menzione. Viceversa l’argomento è analizzato ampiamente in trattati come Meyler’s Side Effect of Drugs, 2006, 15° edizione, e banche dati online farmacologiche – come Micromedex, che include Martindale 2010 – e cliniche – come Up to Date, 2010 e Dynamed, 2010.
La possibilità di reazioni avverse, acute e non acute, su base tossica diretta (locale, come per stravaso extravascolare, o su particolari organi e apparati, per esempio la nefrotossicità) o idiosincrasica, se pur non frequente è nota da tempo per i mezzi di contrasto iodati usati per le radiografie (TC compresa). Per quanto riguarda gli stravasi va sottolineato che nella maggioranza dei casi sono di lieve entità e temporanei, con eritema e dolore localizzato, in relazione allo stravaso di piccoli volumi; tuttavia in alcuni rari casi lo stravaso di grossi volumi può provocare lesioni gravi come ulcerazioni [1,2].

Mezzi di contrasto iodati

I mezzi di contrasto iodati (che assorbono i raggi X) sono classificati sulla base delle loro caratteristiche fisiche e chimiche. Nella pratica clinica si differenziano sulla base della loro viscosità e osmolarità. Reazioni avverse gravi acute (pochi minuti dopo l’introduzione del contrasto), se pur rare, sono sempre possibili. Benché queste reazioni possano avere le stesse manifestazioni delle reazioni anafilattiche, esse non sono vere reazioni di ipersensibilità IgE mediate [3]. Infatti una sensibilizzazione precedente non è necessaria, né la reazione si ripete sempre nello stesso paziente. Oggi sono preferiti per la minor tossicità composti iodati non ionici a bassa osmolarità, monomeri quali ioexolo (Omnipaque®), ioversolo (Optiray®), iopromide (Ultravist®), iopamidolo (per esempio Iopamiro®) o dimeri come iodixanolo (Visipaque®).

Mezzi di contrasto paramagnetici


Per esami di risonanza vengono usati mezzi di contrasto paramagnetici (contenenti gadolinio o manganese) e superparamagnetici (contenenti composti di ferro). I più usati sono quelli contenenti gadolinio. In Italia i mezzi di contrasto a base di gadolinio sono: gadodiamide (Omniscan®), acido gadobenico (Multihance®), gadobutrolo (Gadovist®), gadofosveset (Vasovist®), acido gadopentetico (Magnevist®), acido gadoterico (Dotaren®), gadoteridolo (Prohance®) e acido gadoxetico (Primovist®). Anche per i mezzi di contrasto paramagnetici contenenti gadolinio è stata segnalata la possibilità di nefrotossicità acuta [4] come per i composti iodati per radiografia. Inoltre, particolarmente in pazienti nefropatici, dopo esposizione a gadolinio è stata descritta la possibilità di sviluppare una fibrosi sistemica nefrogenica, con alterazioni simil sclerodermiche della pelle, dei tessuti connettivi e di altri organi, talora a evoluzione fatale [5,6]. Per quest’ultima reazione avversa è stato ipotizzato un rilascio di ioni liberi tossici di gadolinio.

Come comportarsi in pratica

Dal punto di vista della pratica clinica è fondamentale, accingendosi a prescrivere un esame con contrasto per via endovenosa, avere informazioni su eventuali pregresse reazioni avverse (lievi o gravi, acute o subacute, cutanee o generali) avvenute in precedenti esami dopo introduzione di mezzo di contrasto. Non vanno trascurate condizioni patologiche in atto o antecedenti (per esempio asma bronchiale, allergie alimentari o a farmaci) che possono predisporre a reazioni indesiderate. Va sempre raccolta, quando possibile, un’accurata anamnesi farmacologica. Ugualmente importanti sono un attento esame clinico del paziente e la valutazione di alcuni parametri di laboratorio, quali funzionalità renale, epatica, tiroidea, emocoagulativa ed elettroforesi proteica del siero.

Ovviamente la prima considerazione da fare, anche in relazione ai possibili rischi, è la reale utilità dell’esame. Particolari condizioni predisponenti, come una preesistente insufficienza renale, la disidratazione, terapie diuretiche, l’uso di farmaci che possono causare tossicità renale (per esempio FANS o ACE inibitori che vanno sospesi prima dell’esame) devono essere attentamente valutate, soprattutto per la prevenzione (o l’aggravamento) della nefrotossicità. A questo scopo è obbligatorio considerare in ogni paziente che deve essere sottoposto a esame con contrasto per via endovenosa non solo la creatininemia, ma anche il GFR (filtrato glomerulare), che molti laboratori forniscono insieme. Sopra i 60 ml/min il contrasto può essere eseguito con sicurezza, sotto i 30 ml/min è controindicato, così come il contrasto paramagnetico per la risonanza.

Occorre prestare particolare cautela anche per le interazioni con altri farmaci (per esempio metformina da sospendere prima o al momento dell’esame e fino a 48 ore dopo).

Quali trattamenti

Non esistono trattamenti farmacologici certi per la prevenzione della nefropatia da contrasto,7,8 sebbene siano state proposte diverse molecole tra cui bicarbonato di sodio, acetilcisteina, calcioantagonisti, teofillina, antagonisti del recettore dell’endotelina. Più importante sembra una accurata idratazione prima dell’esame e la sospensione, come detto sopra, di farmaci potenzialmente in grado di peggiorare la funzionalità renale.
Reazioni idiosincrasiche acute gravi (per esempio shock, sincope, aritmie cardiache ventricolari, broncospasmo, orticaria) vanno riconosciute e trattate tempestivamente, ricordando che anche il pre trattamento con antistaminici e corticosteroidi nei casi a rischio non fornisce un sicura protezione. In ogni caso è opportuno concordare con il medico interventista, generalmente il radiologo, che effettuerà l’esame la corretta indicazione all’esame contrastografico sulla base delle informazioni cliniche.

Le segnalazioni nel database GIF


Nella banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza al 30 giugno 2009 erano presenti 2.274 segnalazioni di reazioni avverse alle due categorie di mezzi di contrasto prese in considerazione nell’articolo (vedi tabella), con una percentuale di reazioni gravi del 23% circa.

Sia per i mezzi di contrasto iodati sia per quelli a base di gadolinio per risonanza magnetica le reazioni più segnalate come causa di morte sono state lo shock anafilattico e l’arresto cardiaco o cardiorespiratorio.

Per entrambe le classi le reazioni avverse sono state per la grande maggioranza a carico della cute, dell’apparato cardiovascolare e respiratorio. Pochissime sono le segnalazioni a carico dei mezzi di contrasto iodati ad alta osmolarità (n= 21) così come quelle per i supermagnetici a base di ferro (n= 7), indice dello scarso utilizzo di tali composti. Poche anche le segnalazioni per i composti utilizzati nell’ultrasonografia (n= 22), anche se va sottolineato che sono quasi tutte gravi (>70%) tra cui un decesso. Secondo i dati di letteratura l’incidenza di qualsiasi reazione avversa da mezzi di contrasto iodati è del 15% e la maggior parte di queste reazioni sono lievi e non richiedono trattamento.3

Mezzi	N. segnalazioni	N. segnalazioni ADR gravi (%)	N. decessi (%)
Iodati a bassa osmolarità	1995	472 (23,7%)	23 (1,2%)
Paramagnetici per risonanza magnetica	279	61 (21,9%)	7 (2,5%)
Totale	2274	533 (23,4%)	30 (1,3%)

Segnalazioni di reazioni avverse a mezzi di contrasto iodati a bassa osmolarità e paramagnetici per risonanza magnetica presenti nel database GIF