Il rischio cardiovascolare e metabolico associato ai fluorochinoloni

I meccanismi delle reazioni avverse cardiovascolari e metaboliche associate ai fluorochinoloni sono ben spiegati e devono indurre cautela per un loro corretto uso

I fluorochinoloni sono antibiotici ad ampio spettro largamente utilizzati per il trattamento di infezioni, complicate e non, sostenute da batteri sensibili.
Sebbene mostrino una buona tollerabilità, i fluorochinoloni sono stati associati a diverse reazioni avverse clinicamente importanti e potenzialmente pericolose per la salute, tra cui anche quelle cardiovascolari (prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta) e metaboliche (ipo e iperglicemia), che sono oggetto di questo articolo.
La scelta del clinico nella prescrizione di una molecola fluorochinolonica dovrebbe essere guidata, oltre che dai dati di efficacia, anche da considerazioni relative alla sicurezza di tale classe di farmaci.
Una recente revisione pubblicata in letteratura pone l’attenzione sul rischio cardiovascolare e metabolico dei fluorochinoloni, delineando un profilo di sicurezza individuale che può fornire indicazioni ai medici per un utilizzo più razionale e più sicuro.¹
Il confronto tra le diverse molecole è stato effettuato con un approccio di tipo descrittivo ed eziologico. La selezione di diversi tipi di studio (case report, studi osservazionali e trial clinici) consente una valutazione completa ed esauriente delle prove cliniche e farmacologiche relative alle problematiche di sicurezza dei fluorochinoloni. Sebbene tutti i fluorochinoloni siano potenzialmente responsabili di reazioni cardiovascolari e metaboliche, la moxifloxacina, la levofloxacina e la ciprofloxacina hanno maggiori prove di associazione con il prolungamento dell’intervallo QT e la torsione di punta, mentre la levofloxacina con le alterazioni glicemiche.

Il rischio cardiovascolare

Il nesso biologico dell’associazione tra farmaco e reazione cardiovascolare consiste nel blocco dei canali K+hERG (human Ether-à-go-go Related Gene) cardiaci responsabili della formazione della corrente lKr (rapid delayer rectifier). Il rischio per ciascuna molecola dipende dal grado di inibizione dei canali stessi.
Secondo quanto riportato in studi osservazionali e clinici, tra le molecole attualmente presenti in clinica la moxifloxacina è stata associata al maggior rischio di prolungamento dell’intervallo QT.
L’associazione torsione di punta e antimicrobici è stata valutata in un’analisi del database statunitense di segnalazione spontanea di farmacovigilanza in un periodo di cinque anni (20042008): i fluorochinoloni e i macrolidi sono state le classi terapeutiche maggiormente coinvolte nei casi riportati di torsione di punta. Tra i primi, la moxifloxacina, la levofloxacina e la ciprofloxacina hanno mostrato un’associazione significativa con un odds ratio di segnalazione rispettivamente di 9,03 (limiti di confidenza al 95% da 6,43 a 12,72), 7,58 (limiti di confidenza al 95% da 5,70 a 9,95) e 6,49 (limiti di confidenza al 95% da 4,51 a 9,09).² Risultati più rassicuranti, in termini di rischio cardiovascolare, sono stati osservati invece con la prulifloxacina, classificata da EMA come molecola a basso potenziale di induzione del prolungamento dell’intervallo QT.³
E’ comunque importante sottolineare che la comparsa di eventi cardiovascolari durante il trattamento con fluorochinoloni è spesso legata alla compresenza di morbilità (insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, alterazioni del ritmo) e farmacoterapia (amiodarone, betabloccanti, digitale).

Il rischio metabolico

Il blocco dei canali del potassio nelle isole pancreatiche e il conseguente rilascio di insulina sembra essere il meccanismo più accreditato alla base degli episodi di ipoglicemia da fluorochinoloni. E’ sta- ta proprio l’elevata incidenza di eventi disglicemici osservata negli utilizzatori della gatifloxacina che ha portato al suo ritiro dal commercio nel 2006. Gli studi descrittivi ed eziologici inclusi nella revisione hanno mostrato una maggiore associazione con la levofloxacina rispetto alla ciprofloxacina.1 Come già osservato per gli eventi cardiovascolari, in quasi tutti i casi di alterazioni glicemiche descritti in letteratura erano presenti fattori predisponenti come il diabete, l’insufficienza renale e l’uso di farmaci ipoglicemizzanti.

In pratica

L’impiego di fluorochinoloni nella pratica clinica dovrebbe essere valutato alla luce del profilo beneficio-rischio delle singole molecole e dei fattori predisponenti l’insorgenza di reazioni cardiovascolari e di alterazioni glicemiche. Entrambi gli eventi hanno mostrato un’insorgenza acuta, da poche ore per le complicanze metaboliche a poche settimane per le complicanze cardiovascolari, rivelatesi generalmente reversibili e dose-dipendenti. Pertanto la conoscenza di tali rischi da parte del medico è fondamentale, e solo grazie a questa si può avere un rapido riconoscimento degli eventi e un intervento tempestivo ai fini della risoluzione.
E’ importante anche il coinvolgimento del paziente, che dovrebbe essere educato a riferire segni e sintomi al proprio medico, al fine di collaborare al rapido riconoscimento dei potenziali eventi avversi. L’approccio prescrittivo basato sulla conoscenza di eventuali differenze nel profilo di sicurezza delle singole molecole dovrebbe essere esteso anche ad altre classi terapeutiche, in modo da assicurare il miglior trattamento possibile per il singolo paziente.