Amiodarone e tossicità epatica

Nel corso del 2003 sono pervenute al GIF 5 segnalazioni di sospette reazioni avverse epatiche da amiodarone, di cui 3 gravi (epatite acuta) e 2 non gravi (incremento degli enzimi epatici). Nel totale della banca dati le reazioni epatiche includono:

Reazione (preferred term)	N. segn.
CIRROSI EPATICA	1
DANNO EPATOCELLULARE	1
ENZIMI EPATICI: AUMENTO	6
EPATITE	20
EPATITE COLESTATICA	2
FUNZIONE EPATICA ALTERATA	1

L’aumento degli enzimi epatici è l'effetto avverso più comunemente segnalato (fino al 40%) in letteratura [1]. L'epatite acuta è molto rara anche se potenzialmente mortale. L’epatotossicità è generalmente dose e durata-dipendente. La scheda tecnica riporta oltre al moderato aumento delle transaminasi, generalmente isolato ed eccezionalmente associato ad ittero, soprattutto all’inizio del trattamento, alcuni casi di epatite cronica, in qualche caso eccezionale con evoluzione irreversibile. Per questo motivo viene raccomandato il controllo periodico della funzionalità epatica. Tuttavia un aumento (2-4 volte la norma) asintomatico delle sole transaminasi non sembra costituire indicazione alla sospensione del farmaco. Lo studio di Pollak [2] ha dimostrato che il valore dellle ALT sieriche è il parametro di scelta per il controllo degli effetti dell'amiodarone sulla funzione epatica e suggerisce il seguente programma di controllo ottimale: (a) annotare il valore basale di ALT, AST, ALK e di LDH per il confronto futuro; (b) misurare il valore delle ALT dopo 1 mese di terapia per eliminare l’eventuale sensibilità idiosincrasica ad amiodarone; (c) controllare le ALT a 3 e 6 mesi per determinare la risposta massima da accumulo di amiodarone; (d) fissare dei controlli semestrali per annotare eventuali effetti ritardati, lo stato del paziente e come procede la terapia. Secondo questo studio, un’ulteriore indagine sulla funzionalità epatica dovrebbe essere richiesta soltanto se il valore delle ALT supera di 3 volte i limiti o si sviluppano sintomi epatici.
I meccanismi di epatotossicità ipotizzati sono stati l’esposizione al diluente, polisorbato 80, nella forma parenterale [3] o cause di natura immunologica [4]. Entrambi i casi mortali sono associati alla somministrazione parenterale di una alta dose iniziale (1.500 mg entro 5 ore).
Tuttavia, l'epatite acuta è stata descritta sia dopo somministrazione parenterale [1, 5, 6] che in seguito a terapia orale (400 – 800 mg/die dopo 6 settimane di trattamento) [7]. In questo ultimo caso, la biopsia epatica ha dimostrato un cluster di cellule con citoplasma granulare. La nostra banca dati già dal 1990 raccoglie segnalazioni di tossicità epatica da amiodarone ed in particolare di epatite acuta. Anche nel 2002 le segnalazioni di epatite acuta sono state 5, oltre ad una 1 cirrosi epatica. E’ interessante segnalare che dai nostri dati la tossicità epatica da amiodarone si manifesta indipendentemente dalla via di somministrazione.