Trattamento con statine e insorgenza di tosse senza coinvolgimento polmonare

Un’analisi di case series report e delle segnalazioni di sospette reazioni avverse pervenute nei database AIFA, relativamente alla Regione Lombardia, e internazionali sui rapporti tra statine e tosse

Tre casi di tosse in trattati con atorvastatina

Nell’ambito del progetto ViGer (Vigilanza in Geriatria) sono giunti alla nostra attenzione tre casi di tosse indotta dal trattamento farmacologico con atorvastatina.
In tutti i casi la sospensione del farmaco imputato ha determinato la remissione della sintomatologia e in un caso di rechallange la tosse è ricomparsa portando all’interruzione definitiva del trattamento farmacologico.
Tutti i pazienti godevano di un buono stato di salute e la temporalità degli eventi ha condotto il medico segnalatore a imputare esclusivamente la statina nell’insorgenza della reazione avversa da farmaco manifestata.
Ecco in breve i tre casi.
Caso 1. Uomo di 54 anni che ha ricevuto atorvastatina (40 mg/die) per la prevenzione di eventi vascolari e ha manifestato tosse dopo cinque giorni di trattamento. La tosse persistente si è protratta per sette giorni durante la terapia ed è scomparsa solo quando la statina è stata interrotta. All’esame obiettivo, non è stata rilevata alcuna compromissione polmonare né c’erano problemi a livello delle vie aeree, e l’anamnesi del paziente non ha suggerito altre spiegazioni alternative. Dopo circa un mese l’atorvastatina è stata nuovamente somministrata con conseguente ricomparsa della tosse; anche in questo caso la sospensione della terapia ha portato alla remissione completa della reazione avversa da farmaco.
Caso 2. Donna ipercolesterolemica di 70 anni, trattata con 40 mg/die di atorvastatina; dopo due giorni dall’inizio della terapia ha manifestato tosse secca. In seguito al persistere della reazione avversa per altri tre giorni, il farmaco è stato definitivamente sospeso, con remissione definitiva della tosse. La paziente è stata successivamente trattata con fibrati, senza manifestare alcun disturbo di questo tipo. Anche in questo caso l’anamnesi della paziente non ha suggerito alcuna possibile spiegazione alternativa. E’ stata così ipotizzata una natura iatrogena dell’evento e l’atorvastatina è stata imputata come unico farmaco sospetto nell’insorgenza della reazione avversa da farmaco.
Caso 3. Uomo di 71 anni, in cui la tosse è comparsa dopo quattro giorni dall’inizio del trattamento con atorvastatina (10 mg/die) per ipercolesterolemia. Il paziente era in terapia anche con losartan più idroclorotiazide, notoriamente associato alla possibile insorgenza di tosse. La durata della terapia con il sartano non è stata specificata e il medico segnalatore ha comunque ritenuto opportuno imputare solo l’atorvastatina come farmaco sospetto, in quanto il paziente non aveva mai manifestato tosse precedentemente all’introduzione della statina. La statina è stata immediatamente sospesa, portando alla remissione definitiva della tosse. Anche in questo caso l’esame obiettivo e la storia clinica del paziente hanno suggerito una natura iatrogena dell’evento.

L’analisi delle segnalazioni relative alla Regione Lombardia presenti nel database AIFA

Abbiamo consultato il database AIFA per il periodo da gennaio 2004 a luglio 2013, analizzando solo i casi relativi alla Regione Lombardia. Sono state trovate 5 segnalazioni che comprendono i tre casi sopra descritti e che correlano la tosse alle statine. In tutti questi report la statina è stata considerata l’unico farmaco sospetto (Tabella 1). Nella nostra analisi sono stati valutati come potenziali fattori confondenti le patologie polmonari importanti e i farmaci concomitanti noti per causare tosse e possibilmente implicati nell’insorgenza della reazione avversa.

Tabella 1 Casi di tosse da statine nella Rete nazionale di farmacovigilanza relative alla Regione Lombardia (gennaio 2004-luglio 2013)

L’analisi dei database internazionali

Abbiamo consultato le seguenti banche dati internazionali accessibili gratuitamente online e di riferimento per questo tipo di analisi per il periodo compreso dall’1 gennaio 2004 al 31 dicembre 2012: Adverse Event Reporting System-AERS dell’FDA (Stati Uniti); Database canadese di vigilanza sulle reazioni avverse da farmaco; Banca dati australiana di notifiche di eventi avversi DAEN. Le sospette segnalazioni di “tosse” da statina sono state rilevate sulla base del codice MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).¹ Solamente per i report canadesi e australiani è stato possibile escludere i pazienti con patologie polmonari o con altri farmaci sospetti noti per causare tosse e possibilmente implicati nell’insorgenza della reazione avversa, quindi il dato totale potrebbe essere sovrastimato (Tabella 2).

Tabella 2 - Segnalazioni di tosse indotta da statine nei database internazionali

La tabella evidenzia i casi di tosse iatrogena relativi alla somministrazione di atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, cerivastatina, mevastatina e pitavastatina. Nel periodo analizzato, pari a circa 9 anni, abbiamo rilevato la presenza di 977 segnalazioni spontanee di tosse associata con l’uso di statine.
Il più alto numero di segnalazioni di tosse iatrogena segnalato è associato alla rosuvastatina (425), seguita dall'atorvastatina (344) e dalla simvastatina (144), probabilmente a causa di un più alto tasso di prescrizione di questi farmaci; lovastatina (9 casi) e cerivastatina (2 casi) sono state associate al più basso numero di casi di tosse. Per mevastatina e pivastatina non sono invece state rilevate segnalazioni di questo tipo. Anche se i dati pervenuti tra i diversi database non sono omogenei, in quanto probabilmente riflettono un diverso approccio prescrittivo e di segnalazione caratteristico di ogni paese, il gran numero di segnalazioni riscontrato, anche se possibilmente sovrastimato, indica comunque una relazione plausibile con il suddetto trattamento. Inoltre, il coinvolgimento delle diverse molecole appartenenti alle statine non esclude un possibile effetto di classe.

Le ipotesi sull’insorgenza di tosse da statine

Le statine sono coinvolte nella produzione di prostaciclina (PGI2) e prostaglandine (PG) e nella up regulation dell’enzima ciclossigenasi-2 (COX-2). Birnbaum e colleghi hanno dimostrato che gli effetti cardioprotettivi dell’atorvastatina sono mediati dall’induzione della attività della PG sintetasi a seguito della up regulation della fosfolipasi A2 citosolica (cPLA2), della COX-2, della PGI2 sintetasi e, in misura minore, della PGE2 sintetasi.² Allo stesso modo, Degraeve et al. hanno documentato l’induzione della COX-2 e un aumento della produzione di PGI2 in cellule muscolari lisce aortiche umane a seguito della somministrazione di mevastatina e lovastatina.³ Prostanoidi quali PGD2, PGE2, PGF2alfa e PGI2 mediano una vasta gamma di effetti fisiologici attraverso cinque classi di recettori denominati DP, EP, FP, IP e TP. In particolare la PGE2 inalatoria è in grado di indurre tosse a seguito di un importante aumento della sensibilità del riflesso della tosse stessa, attraverso il legame con specifiche molecole recettoriali.^4,5
Un secondo meccanismo ipotizzato, probabilmente implicato in un potenziamento dell’azione mediata dalle prostaglandine, è correlato all’effetto di questi farmaci nella via di trasmissione dell’ossido nitrico (NO). L’attivazione di questa via media effetti protettivi contro i danni vascolari; è difatti noto il ruolo benefico delle statine nelle malattie vascolari aterosclerotiche. In particolare le statine stabilizzano l’RNA messaggero dell’ossido nitrico sintetasi endoteliale (eNOS) che porta a una maggiore espressione dell’enzima e a un aumento della produzione di NO.^6,7 Inoltre, l’aumento dell’espressione dell’ossido nitrico sintetasi inducibile (iNOS), accompagnata dalla stabilizzazione e dal potenziamento dell’attività della COX-2 mediata dalle statine promuove significativi effetti cardioprotettivi.⁸ Recenti scoperte indicano che l’NO prodotto dalla NOS è un importante stimolatore nel normale circuito del riflesso della tosse, determinando una crescente sensibilità di tale riflesso.
In definitiva, i possibili meccanismi mediante i quali le statine stimolano la tosse sono legati a un aumento dell’induzione dell’espressione della COX-2 e della NOS con un aumento della produzione di ossido nitrico e prostaglandine, che a loro volta aumentano la sensibilità del riflesso della tosse.⁹

In pratica

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine; nonostante ciò, a oggi, la tosse senza coinvolgimento polmonare non è contemplata nella scheda tecnica delle statine. I casi clinici da noi presentati e l’analisi delle segnalazioni spontanee di reazioni avverse riscontrate nelle banche dati AIFA per la Regione Lombardia e internazionali suggeriscono un loro plausibile coinvolgimento nella comparsa di tosse iatrogena. Il meccanismo più probabile implicato in tale insorgenza potrebbe essere legato alla capacità di aumentare la produzione di prostaglandine e ossido nitrico, che a loro volta inducono un aumento della sensibilità del riflesso della tosse.
La consapevolezza di una tale correlazione può essere utile sia al medico, per effettuare una corretta diagnosi differenziale e stabilire con razionalità l’eventuale natura iatrogena della tosse, sia al paziente che, conscio del possibile effetto avverso, può riferire al medico l’eventuale insorgenza evitando di incorrere in inutili cascate prescrittive.