Tramadolo e ipoglicemia

L’inizio di una terapia con tramadolo si può associare alla comparsa di una ipoglicemia tale da richiedere un’ospedalizzazione. Questo emerge da uno studio epidemiologico tripartito condotto oltremanica.¹
Partendo da una base di sporadiche segnalazioni di ipoglicemia in soggetti trattati con tramadolo, un gruppo di ricercatori ha anzitutto condotto uno studio caso-controllo nidificato (il cosiddetto nested) usando lo United Kingdom Clinical Practice Research datalink e correlandolo ai dati dell’Hospital Episodes Statistics database per tutti i pazienti trattati nel Regno Unito per la prima volta con tramadolo o codeina (il farmaco usato come controllo) per terapia antalgica non oncologica nel periodo 1998-2012. Sono successivamente stati condotti uno studio di coorte e un’analisi con disegno crossover di casi per valutare la coerenza dei risultati emersi.
Nella prima fase dello studio i casi di ospedalizzazione per ipoglicemia sono stati associati fino a 10 controlli uguali per età, sesso e durata del follow up. In totale sono stati inclusi 334.034 pazienti, 1.105 dei quali erano stati ospedalizzati per un’ipoglicemia (incidenza 0,7 per mille all’anno), confrontati con 11.019 controlli. Rispetto alla codeina l’uso del tramadolo si associava a un aumento del rischio di ospedalizzazione per ipoglicemia (odds ratio 1,52, limiti di confidenza al 95% da 1,09 a 2,10) che era ancora più elevato durante i primi 30 giorni di terapia (odds ratio: 2,61, limiti di confidenza al 95% da 1,61 a 4,23).
L’analisi di coorte confermava questo aumento di rischio nel primo mese di trattamento (hazard ratio: 3,60, limiti di confidenza al 95% da 1,56 a 8,34) e altrettanto faceva lo studio con disegno crossover in cui si confrontava l’esposizione a tramadolo nel periodo di 30 giorni immediatamente precedente il ricovero per ipoglicemia e in undici periodi successivi di uguale durata (odds ratio 3,80, limiti di confidenza al 95% da 2,64 a 5,47).
Questo articolato studio sembra rilevare un’associazione tra uso di tramadolo e ipoglicemia. Dal punto di vista della plausibilità biologica ci sono diversi elementi che paiono confermare tale associazione. L’attivazione dei recettori mu degli oppioidi e l‘inibizione della ricaptazione centrale di serotonina e norepinefrina dovute al farmaco sono probabilmente la chiave per spiegare la comparsa di ipoglicemia. La via della serotonina ha, come noto da studi nell’animale, effetti complessi sulla regolazione periferica del glucosio, tanto che la serotonina causa ipoglicemia nel topo e nel ratto. D’altra parte gli antidepressivi che agiscono inibendo la ricaptazione della serotonina e della norepinefrina sono pure associati a un aumento di rischio di ipoglicemia. Ma nel caso del tramadolo questo effetto sarebbe aumentato dal suo effetto diretto sui recettori degli oppioidi, tanto che in ratti trattati con un agonista del recettore mu degli oppioidi e successivamente con il tramadolo non si osservava ipoglicemia, come se l’effetto ipoglicemizzante fosse mediato proprio dal legame del farmaco con il suo recettore.
I ricercatori sottolineano che si tratta di dati iniziali che richiedono conferma ma mettono in guardia, specie in soggetti a rischio, perché l’effetto avverso può essere anche grave, tanto da portare all’ospedalizzazione, e va immediatamente riconosciuto per evitare conseguenze per il paziente.