Terapie della fertilità : quali rischi?

L’infertilità colpisce il 10-20% delle coppie nei paesi occidentali.¹ Un numero crescente di coppie fa ricorso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita (inseminazione intrauterina, induzione farmacologica dell’ovulazione, fecondazione o fertilizzazione in vitro con trasferimento dell’embrione e microiniezione intracitoplasmatica degli spermatozoi). A oggi il numero di bambini concepiti con la procreazione assistita rappresenta l’1-4% delle nascite nei paesi sviluppati.² Se da un lato è importante sottolineare la necessità di un monitoraggio della sicurezza di queste procedure, nella valutazione del rischio è opportuno anche considerare la complessità del contesto. In un numero precedente (Focus 2013;sett:4-5), sono stati riportati i risultati di due studi sul rischio di sviluppare disturbi psichiatrici e neoplasie nei bambini nati in seguito a procedure di fertilizzazione.^3,4 Una trattazione più ampia è oggetto di questa rubrica. La maggior parte delle procedure di procreazione assistita prevede il trasferimento in utero di più embrioni, con conseguente aumento della frequenza di gestazioni multigemellari. A questo si associano maggiori rischi per la salute sia delle madri (per esempio parto cesareo) sia dei bambini (per esempio nascita pretermine, peso ridotto alla nascita, mortalità infantile, elevato rischio di malformazioni, disabilità). Un rischio della procreazione assistita, compresa la fertilizzazione in vitro, sembra essere il peso ridotto alla nascita. Ci sono evidenze che associano poi il peso ridotto alla nascita all’insorgenza di diabete di tipo 2, ipertensione e patologie cardiovascolari.⁵ Inoltre, i dati della letteratura mostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite nei bambini nati in seguito a procreazione assistita del 15-40% rispetto ai neonati concepiti spontaneamente.^6,7 I meccanismi che potrebbero essere responsabili di tali effetti sono molteplici e comprendono: il tipo di tecnica impiegata, gli effetti della stimolazione ovarica sulla qualità degli ovociti e sull’endometrio, gli effetti della coltura in vitro degli embrioni in una fase molto delicata dello sviluppo, la ricettività endometriale, la crioconservazione degli embrioni e l’infertilità dei genitori.⁶ Sempre relativamente alle tecniche impiegate, per esempio, una recente metanalisi su 46 studi ha mostrato un aumento del rischio di malformazioni nei bambini nati in seguito alla fecondazione in vitro o alla microiniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo rispetto ai neonati concepiti spontaneamente (rischio relativo 1,37, limiti di confidenza al 95% da 1,26 a 1,49).⁷ Inoltre la stimolazione ovarica (per esempio con clomifene, inibitori dell’aromatasi, gonadotropine) può alterare il profilo endocrinologico con un aumento del numero dei corpi lutei che influenzano l’impianto e l’inizio dello sviluppo fetale e placentare.6 La selezione artificiale degli spermatozoi per la fecondazione può essere un fattore critico, soprattutto nel caso della microiniezione intracitoplasmatica degli spermatozoi, in cui un singolo spermatozoo viene introdotto nell’ovocita.
L’uso di diversi mezzi di coltura può modificare il fenotipo della progenie alterando parametri fisici e chimici come il peso alla nascita, la pressione sanguigna, la glicemia a digiuno, i livelli di gonadotropine puberali e dei fattori di crescita.⁸ Inoltre, il terreno di coltura degli ovociti e degli embrioni può determinare delle alterazioni epigenetiche a livello della metilazione del DNA nelle regioni che controllano l’espressione genica, con un possibile aumento del rischio di sviluppare malattie da difetti dell’imprinting genomico (per esempio sindromi di Bechwith-Wiedemann, di Angelman, di Prader-Willi e di Silver-Russell).⁹ L’impianto embrionale può essere alterato dal numero di embrioni trasferiti e dall’aborto di uno o più degli embrioni.5 Anche l’infertilità può influenzare l’esito perinatale, compreso il rischio di anomalie congenite. Questo effetto potrebbe essere dovuto alle cause sottostanti l’infertilità (per esempio patologie delle cervice, anovulazione, sindrome dell’ovaio policistico, bassa qualità dello sperma).5 Pertanto è difficile distinguere gli effetti derivanti dall’infertilità da quelli legati all’impiego delle tecniche di procreazione assistita sulla sicurezza dei bambini e delle madri. In ogni caso, la possibilità che sussistano cause alternative, spesso procedurali, a quelle farmacologiche all’insorgenza di eventi avversi rende particolarmente complessa sia la segnalazione spontanea del singolo caso sia la valutazione dei dati aggregati provenienti dalla segnalazione spontanea stessa. Da queste considerazioni emerge la necessità di nuovi studi al fine di comprendere i meccanismi che stanno per esempio alla base delle anomalie congenite nei bambini concepiti attraverso procreazione assistita. Inoltre, per la valutazione della sicurezza d’impiego di queste tecniche e lo sviluppo di opportune strategie di prevenzione potrebbe essere utile istituire dei registri nazionali su tipo di procedura impiegata, caratteristiche dei genitori, anomalie congenite dei feti, esiti della gravidanza.